cilta-cel真实世界研究

Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) CAR-T疗法于2022年被FDA批准用于既往≥4线治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)，其关键研究为Ib/II期CARTITUDE-1研究。鉴于真实世界临床实践中使用CAR-T产品的指征往往更为宽泛，很多患者不符合注册研究标准，报美国学者开展回顾性研究，分析了cilta-cel在标准治疗环境下的真实世界疗效，近日发表于《Blood》。

本文要点

1、尽管超过半数患者不符合CARTITUDE-1研究入组标准，但RRMM的接受cilta-cel作为标准治疗仍可获得深度和持久的缓解。

2、密切监测晚期并发症（如第二原发恶性肿瘤）对于减轻迟发性神经毒性和非复发性死亡率至关重要。

研究结果

该研究纳入在2022年3月1日至12月31日期间在16个美国学术医疗中心接受白细胞单采以制备cilta-cel的RRMM患者；桥接和清淋方案由医生决定。

共255例患者行白细胞单采，236例(92.5%)接受输注；单采患者中有56%不符合CARTITUDE-1研究入组标准，包括15%接受过BCMA靶向治疗。

输注患者中54%不符合CARTITUDE-1研究入组标准，14%接受过BCMA靶向治疗，患者既往治疗的中位数为6线，69%为三类难治，30%为五药难治。78%接受了桥接治疗，其总缓解率为27%。81%接受了氟达拉滨/环磷酰胺清淋，其他清淋方案包括苯达莫司汀(13%)、克拉屈滨+环磷酰胺(3%)和环磷酰胺(3%)。

15例患者首次制备失败，第二次制备后仅3例仍未成功；首次尝试的制备失败率和总体制备失败率分别为6%和1%。19%(n=44)的患者输注了不符合规格的CAR-T产品。单采到输注中位间隔70天。中位剂量为0.6 x 10⁶ CAR-T细胞/kg。

在接受治疗的患者(N=236)中，细胞因子释放综合征(CRS)发生率为75%(≥3级为5%)，免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)发生率为14%(≥3级4%)；迟发性神经毒性发生率为10%，包括第七脑神经麻痹(CNP) 11例(5%)、帕金森病5例(2%)、复视4例(2%)、后侧可逆性脑病综合征(PRES) 2例、自主神经异常1例、多神经病变1例。在多因素模型中，较差的体能状态和较高的基线铁蛋白是发生>2级CRS的预测因子，体能状态不佳和五药难治性状态与任何级别ICANS的较高风险相关。47%发生感染，46%发生重度感染。70%的患者存在D30血细胞减少。

最佳总缓解率率和≥完全缓解（CR）率如下：一线治疗人群(N=255)中为84%和66%；输注患者(N=236)中为89%和70%；接受合格CAR-T产品的患者(N=191)中为94%和74%；使用合格CAR-T产品且氟达拉滨/环磷酰胺清淋患者(N=152)中为95%和76%。98例>CR患者的MRD数据可用，其中93例(95%)为MRD阴性。

CAR-T输注后中位随访13个月，中位无进展生存期(PFS)未达到，12个月PFS为68%。使用合格CAR-T产品和使用合格CAR-T产品+氟达拉滨/环磷酰胺清淋患者的12个月PFS分别为72%和73%。

多因素分析中，高铁蛋白水平、高危细胞遗传学和髓外病变与不良PFS独立相关，既往BCMA靶向治疗的患者有不良的趋势(p=0.08)。

既往接受过BCMA靶向治疗的患者中位PFS为13.6个月。29例患者有末次BCMA治疗开始时间的数据，距末次BCMA治疗的中位时间为7.1个月，55% (n=16/29)的患者在CAR-T输注前6个月接受末次BCMA治疗。在末次暴露后≥6个月vs <6个月接受CAR-T的患者中，ORR和CR分别为94% vs 54% (p=0.03)和56% vs 31% (p=0.2)，中位PFS为16.8个月和6.2个月(p=0.29)。

替代清淋方案不影响缓解率和生存期，但患者较少。“低肿瘤负荷/缓解疾病”（定义为不需要桥接治疗或桥接PR）与“高肿瘤负荷组”患者的缓解率和 PFS 相似，但前者OS更好 (p=0.05)。

符合CARTITUDE-1入组标准患者的108例患者中，ORR和CR分别为93%和74%，12个月PFS和OS为76%和85%。

非复发死亡率为10%，最常见的原因为感染。第二原发恶性肿瘤(SPM)发生率为8.5%，排除非黑色素瘤皮肤癌后为5.5%，髓系恶性肿瘤/急性白血病占1.3%，有1例外周T细胞淋巴瘤。

总结

该大型多中心研究首次报道cilta-cel作为RRMM真实世界标准治疗，尽管超过半数患者不符合CARTITUDE-1研究入组标准，但cilta-cel作为标准治疗在RRMM中仍具有良好疗效，但非复发死亡和迟发性神经毒性等毒性的管理仍需改善，并密切监测第二肿瘤。

参考文献

Sidana S, et al.Safety and Efficacy of Standard of Care Ciltacabtagene Autoleucel for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma.Blood . 2024 Oct 4:blood.2024025945. doi: 10.1182/blood.2024025945