15岁的小袁，2个月前开始总是觉得反复头晕，左半个身子麻木，没有力气，面色苍白，曾在当地医院就诊，但是对症治疗没有什么效果，症状反而越来越重，出现头晕、恶心，面色苍白、呕吐，四肢抽搐、意识障碍、双眼紧闭、牙关紧闭、口吐白沫、大喊大叫，持续约20 min未见好转，家人急忙将他送往某三甲医院就诊。

自身免疫性脑炎？

接诊医生为小袁安排了相应检查，经过检查，头颅MRI：考虑脑积水及脑膜炎征象。双侧大脑白质少量缺血、变性灶。长程视频脑电监测（24小时）：全脑各区以10~11 Hz中波幅的α波为主调，间歇期左侧半球以中央顶区为主见少量尖波样放电，发作期频繁记录到左侧中央顶区起始尖波、棘波样放电，逐渐波及全脑区。甲功八项：第三代促甲状腺素0.066 μIU/ml。抗核抗体谱：抗RO-52抗体+++。

梳理小袁的病史，可以发现：

1、2个月前首次发病

2、癫痫持续状态起病，

3、合并高级认知功能改变、神经功能缺损表现，

4、腰穿回示脑压明显升高，头颅MRI回示脑积水及脑膜炎。

是自身免疫性脑炎？但是经激素冲击、免疫抑制剂、抗癫痫等治疗，小袁的症状并没有明显的改善，经过血浆置换后症状曾得到缓解，但病情反复。

难道是它？

后来，医生仔细询问了小袁的病史，并注意到他的身上后颈部、左大腿、左腰部、双上臂可见散在黑色斑块，大小不一，颜色不均，高出皮面，表面有黑而粗的毛发生长，边界清楚，无压痛。难道是它？脑脊液细胞学检查并找到黑变病细胞，被确诊为神经皮肤黑变病（NCM）。

医生介绍，NCM发病率较低，多在婴幼儿时期发病，将皮肤上的黑色素斑误认为是胎记或者普通色素痣。加上小袁的临床表现、检查结果缺乏特异性、颅内病变局限，病程起初诊断困难。经过血浆置换，小袁的症状得以控制。

神经皮肤黑色素沉着病（neruocutaneous melanosis,NCM）又称神经皮肤黑变病，是一种胚胎神经外胚层黑色素细胞发育异常所致的先天性疾病，表现为大片或多发的先天性皮肤黑色素痣及与之相关的脑（脊）膜黑色素细胞增生浸润产生的一种临床综合征。NCM罕见，全球报道仅约300例。

兽皮痣

NCM患者通常在出生时即有皮肤黑色素痣，大多位于背部中轴，伴有卫星灶，大多上覆毛发，亦称为"兽皮痣"。

病因

本病原因未明，推测病因如下：

①神经嵴原始细胞的异常，造成由其分化而来的各组织和器官异常。

②黑色素细胞异常：神经胚胎起源的黑色素母细胞在早期生长中畸变所致。

临床表现

此病无性别差别，常见于高加索人，是常染色体显性遗传性病，少数病例有家族史，多数患者在出生后2年内出现神经体统症状，成年后起病较少见。

NCM典型特征包括：

（1）皮肤表现：良性先天性色素痣；增殖性黑素细胞结节；原皮损恶变为黑素瘤。

（2）神经系统表现：继发于中枢神经系统（脑实质、脑膜）黑素细胞增生（良性或恶性）的症状。神经系统表现一般呈急性或亚急性。如出现预后很差，死亡率很高。累及脑实质而非软脑膜者预后相对较好。神经系统症状通常见于1-2岁内。新生儿及婴儿常急性发病。神经系统表现包括颅内压升高（及其继发性症状）、癫痫、局部感觉运动缺陷、神经根病或肠、膀胱功能障碍的症状、进行性运动障碍、偏瘫或四肢瘫、失语、弥漫性小脑膜增厚、蛛网膜炎、继发性脊髓空洞、颞叶黑素细胞增多症、脑积水、脑膜脊髓增强、广泛的蛛网膜下脑脊液积聚并脊髓受压和脊髓空洞、隐性脊柱裂、吞咽困难等。

诊断

NCM诊断标准为：

（1）皮肤可见巨大先天黑色素痣（成人：直径≥20 cm；新生儿/婴幼儿：头部直径≥9 cm，或躯干直径≥6 cm），或者多发性黑色素痣（≥3个）伴有软脑膜黑色素沉积或者黑色素瘤；

（2）如脑膜病损是良性，则没有皮肤黑色素瘤的证据亦可诊断；

（3）如皮肤病损是良性，则没有脑膜黑色素瘤的证据亦可诊断。

治疗

1、皮肤损害

大/巨痣：连续切除术、切除+植皮、扩大皮瓣（皮肤扩张器）切除+覆盖等

非手术治疗：激光治疗、化学剥脱、皮肤磨削术，但仅能去除真皮浅层色素及痣细胞，复发常见

2、神经系统症状

对症处理。

3、生物靶向实验室阶段的治疗

（1）MEK信号通路，如鼠模型中的急性MEK抑制剂MEK162；

（2）双PI2K/mTOR信号通路，如克隆致癌转化的NCM源细胞中的omipalisib/GSK2126458；

（3）RAS-ERK信号通路：如LCMNs细胞中的Vemurafenib、Trametinib等。

虽然，小袁的症状在血浆置换治疗后得以控制，但是目前国内外尚无相关文献报告血浆置换可用于治疗NCM。

参考资料：

1. 雷以会，关鸿志，张林海，等.神经皮肤黑变病伴癫痫持续状态1例[DB/OL].中国临床案例成果数据库，2022（2022-07-02）

2. M Ruggieri, A Polizzi, S Catanzaro, et al. Neurocutaneous melanocytosis (melanosis)[J]. Childs Nerv Syst, 2020; 36(10): 2571-2596.

3. M A Scattolin, J Lin, M M Peruchi, et al. Neurocutaneous melanosis: follow-up and literature review[J]. J Neuroradiol, 2011; 38(5): 313-318.

4. A Vanood, Y A Lee, E Leleszi, et al. Symptomatic neurocutaneous melanosis: mild clinical onset in a teenager[J]. BMJ Case Rep, 2020; 13(11).

5. 张海燕 彭婕 黄劲柏 神经皮肤黑变病伴脑膜恶性黑色素瘤一例 中华神经科杂志, 2017,50(02): 138-139