糖尿病是最常见的慢性疾病之一，到2021年影响了5.37亿人。在各种类型的抗糖尿病药物中，最近的临床试验表明，除了改善HbA1c外，钠-葡萄糖共转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂在降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的风险方面具有有益作用。

2024年8月20日，上海交通大学毕宇芳、王卫庆、宁光、Zheng Jie、英国布里斯托尔大学Richard M. Martin共同通讯在Cell Reports Medicine在线发表题为“The effect of SGLT2 inhibition on prostate cancer: Mendelian randomization and observational analysis using electronic healthcare and cohort data”的研究论文，该研究通过证据三角法评估了钠-葡萄糖共转运蛋白2 (SGLT2)抑制对前列腺癌的影响。

癌症被认为是2型糖尿病(T2DM)的常见合并症在各种癌症类型中，前列腺癌是男性中第二大最常诊断的恶性肿瘤，2020年全球报告了近141万例新病例，是男性癌症死亡的主要原因。然而，没有临床指南建议对癌症患者或癌症高危人群使用抗糖尿病药物，特别是对同时患有糖尿病和前列腺癌的男性。最近的一篇综述综述了SGLT2抑制剂的抗癌机制观察性研究也报道了服用SGLT2抑制剂的男性糖尿病患者患前列腺癌的风险降低。然而，对T2DM患者进行的随机对照试验(RCTs)的最大荟萃分析显示，SGLT2抑制剂使用者与安慰剂或活性比较物使用者之间前列腺癌发病率差异不大。总的来说，现有的流行病学研究提供了一些线索，但支持SGLT2抑制前列腺癌风险保护作用的证据仍然不足。SGLT2抑制是否可以推荐给癌症高风险的糖尿病患者，或者可能作为抗癌治疗靶点，还需要进一步研究。

在单一研究中对这些方法的证据进行三角测量可能为提高药物再利用的证据水平提供了一种有吸引力的策略。孟德尔随机化(MR)是一种利用生殖系遗传变异作为暴露的替代措施来估计暴露对结果的因果影响的方法。个体的生殖系基因组成从受孕开始就影响其生物学，这意味着MR研究的因果估计反映了终生暴露(例如终生SGLT2抑制)，并且通常不容易产生反向因果关系或混淆。关于药物使用对疾病发病率的观察性关联通常使用Cox比例风险模型进行估计，其中“新用户主动比较”设计可减少混杂因素的影响。前瞻性队列研究提供了暴露与结果之间的观察性关联，这可能受到混杂因素的影响。由于有丰富的数据来源支持这三种方法的应用，研究SGLT2抑制对前列腺癌的影响是证据三角化的首选例子。

机理模式图（图源自Cell Reports Medicine）

在这项研究中，作者使用孟德尔随机化，研究人员发现遗传代理的SGLT2抑制降低了总体风险(优势比= 0.56,95%置信区间[CI] = 0.38至0.82;79,148例前列腺癌病例和61,106例对照)，晚期和早期前列腺癌。使用电子医疗保健数据(n_SGLT2i = 24,155;n_DPP4i = 24,155)，使用SGLT2抑制剂与男性糖尿病患者前列腺癌风险降低23%相关(风险比= 0.77,95% CI = 0.61至0.99)。使用来自两个前瞻性队列的数据(n_4C = 57,779;n_{UK_Biobank} = 165,430)，很少有证据支持HbA1c与前列腺癌的关联，这意味着SGLT2抑制对前列腺癌的非血糖作用。综上所述，该研究提供了多层证据来支持抑制SGLT2对降低前列腺癌风险的有益作用。未来的试验需要调查SGLT2抑制剂是否可以推荐用于前列腺癌预防。

参考消息：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00409-9