近年来，随着对肠道微生物组研究的深入，越来越多的研究指出肠道微生物与人体健康之间存在密切的联系。肠道微生物组不仅影响人体的消化、代谢过程，还通过“微生物-肠道-大脑”（MGB）轴影响大脑功能和行为。注意力缺陷多动障碍（ADHD） 是一种常见的儿童期发病神经发育障碍，持续到成年期，全球患病率为 5%遗传率高达76%，其发病机制复杂，涉及遗传、环境、神经递质等多种因素^[1-2]。近年来，越来越多的研究表明，肠道微生物组的失衡（dysbiosis）可能与ADHD的发生和发展密切相关。益生菌（probiotics），作为一类能够调节肠道微生物组平衡的微生物制剂，精神益生菌是大脑的下一代益生菌 （NGP），是一类特殊的益生菌，对神经功能产生积极影响，可用于治疗精神疾病^[2]其在ADHD治疗中的潜力逐渐受到关注。     

益生菌对ADHD的作用机制

图1.微生物在出生至幼儿阶段的定植过程

益生菌是一类对人体有益的微生物，它们可以通过多种机制调节肠道微生物组的平衡，从而改善ADHD症状。以下是益生菌对ADHD可能的作用机制：

• 调节肠道菌群平衡

益生菌可以通过竞争性抑制、产生抗菌物质等方式抑制潜在致病菌的生长，同时促进有益菌种的繁殖，从而调节肠道菌群的平衡。这种平衡状态有助于维持肠道黏膜的完整性和功能，减少肠道炎症和免疫反应，进而改善MGB轴的功能。2022年进行的一项由 30 名符合 ADHD 诊断标准的 4-16 岁儿童组成的开放标签的单臂试验，在为期 8 周的 Bf-688 补充期间，患者的注意力不集中症状和多动/冲动症状有所改善，体重和 BMI 增加。对于肠道菌群，厚壁菌门与拟杆菌门的比值（F/B比值）显著降低。LEfSe分析显示，在8周的治疗期间，厚壁菌门显著减少，变形菌门显著增加。停用 Bf-688 4 周（距基线 12 周）后，拟杆菌显著减少，志贺氏菌显著增加^[3]。

图2. BF-688第 8 周 （A）和第 12 周 （B） 与未服用前之间有显着差异的菌群。橙色条代表服用益生菌后丰度较高的菌群（第 8 周）。蓝色条表示未服用前丰度较高的菌群。

• 改善肠道屏障功能

肠道屏障是保护肠道免受有害物质侵害的重要结构。益生菌可以通过增强肠道屏障的紧密连接蛋白表达、促进黏液层形成等方式改善肠道屏障功能，减少有害物质进入血液循环和大脑，从而减轻ADHD症状。有研究表明宿主多种生理代谢可能受短链脂肪酸的调控，特别是肠道屏障完整性、免疫防御系统和脂质代谢可能是短链脂肪酸的主要靶点^[4]。一项研究ADHD与肠道菌群相关性的研究中表明，ADHD组的有害细菌（如肠杆菌、大肠杆菌和梭状芽孢杆菌菌株）的丰度显著较高，而有益细菌（如双歧杆菌和瘤胃球菌菌株）的丰度明显较低^[5]，而双歧杆菌，唾液乳杆菌，阿吉利斯乳杆菌，嗜酸乳杆菌，长双歧杆菌可增加SCFAs的产生。

• 调节神经递质水平

神经递质在ADHD的发病中起着重要作用。益生菌可以通过调节肠道微生物组的代谢活动，影响神经递质的合成和释放。例如，一些益生菌可以促进或产生γ-氨基丁酸（GABA），去甲肾上腺素，血清素和多巴胺，等神经递质的合成。多巴胺和去甲肾上腺素在行为、认知和情感功能中起着重要作用，在一项使用少量ADHD 患者（19名）的研究中，ADHD 患者的双歧杆菌增加，双歧杆菌参与多巴胺和去甲肾上腺素前体（苯丙氨酸）合成 ^[6]。同时有研究表明血清素也在ADHD发病机制中发挥作用， 然而， 它不是直接影响大脑功能， 而是通过神经系统^[7-8]。

图3. 单胺前体可能影响大脑功能的潜在途径。

• 调节免疫反应

肠道微生物组与免疫系统之间存在密切的互动关系。益生菌可以通过调节免疫细胞的活性和功能，减少炎症反应和自身免疫反应，从而改善ADHD患者的免疫状态。这种免疫调节作用有助于减轻ADHD患者的症状，并可能预防疾病的进一步恶化。一项由35名受试者参与的研究，在使用益生菌3个月后，PedsQL 儿童自我报告总分有显着改善 （p = 0.021， d = 0.53），而安慰剂组没有显着改善 （p = 0.563， d = 0.04），在益生菌组中发现验证因子水平有显著提高（IL-6 (p = 0.004, d = 0.73) ，IL-10 (p = 0.035, d = 0.6); IL-12 p70 (p = 0.025, d = 0.89)，TNF-α (p = 0.046, d = 0.64)）。

益生菌在ADHD治疗中的应用前景

目前，虽然益生菌在ADHD治疗中的应用仍处于初级阶段，但已有一些初步的研究结果表明，益生菌可能对ADHD患者的症状具有一定的改善作用。未来，随着对益生菌作用机制的深入研究以及临床试验的进一步开展，益生菌有望成为ADHD治疗的有效辅助手段。

总结

肠道微生物组的失衡可能与ADHD的发生和发展密切相关。益生菌作为一种能够调节肠道微生物组平衡的微生物制剂，在ADHD治疗中具有潜在的应用价值。未来，通过深入研究益生菌的作用机制以及开展更多的临床试验，我们有望为ADHD患者提供更加有效和安全的治疗方法。

参考文献：

1. Kalenik, A., Kardaś, K., Rahnama, A., Sirojć, K., Wolańczyk, T. (2021). Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 110, 110277.

2. Arnold, L. E., Luna, R. A., Williams, K., et al. (2019). J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 29 (9), 659–669.

3. Wang LJ, Yang CY, Kuo HC, et al. J Pers Med. 2022 Feb 7;12(2):227.

4. Dalile, B., Van Oudenhove, L., Vervliet, B., Verbeke, K. (2019). Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 16 (8), 461–478.

5. Jung TH, Hwang HJ, Han KS. PLoS One. 2022 Sep 30;17(9):e0275520.

6.  Aarts, E., Ederveen, T. H., Naaijen, J et al. (2017). PloS One 12 (9), e0183509.

7. Banerjee, E., Nandagopal, K. (2015). Neurochem. Int. 82, 52–68.

8. Hou, Y. W., Xiong, P., Gu, X. (2018). Curr. Med. Sci. 38, 538–551.

9. Kumperscak, H. G., Gricar, A., Ülen, I., Micetic-Turk, D. (2020). Front. Psychiatry 11.