遗传性视网膜变性是一种单基因病，其中超过280种基因的致病性变异导致视网膜感光细胞功能障碍和死亡，从而导致视觉障碍。遗传性视网膜变性可影响各年龄段的人，是全球患者失明的主要原因。

编码中心体蛋白290(centrosomal protein 290，CEP290)基因的致病性变异导致的CEP290相关遗传性视网膜变性，这是一种与生命第一个十年的视觉障碍相关的严重疾病。CEP290中的致病性变异是儿童遗传性视网膜失明的最常见原因，称为Leber先天性黑蒙(Leber’s congenital amaurosis, LCA)。

已知导致CEP290相关遗传性视网膜变性的最常见变异是CEP290基因内含子26中的c.2991+1655A→G(p.Cys998X)变异(IVS26变异)。这种内含子突变导致在CEP290信使RNA中包含一个隐藏的外显子，该外显子破坏CEP290的表达，这对于光感受器感觉纤毛的形成和功能是至关重要的。

CEP290相关遗传性视网膜变性的治疗尚未获得批准。支持性治疗是标准治疗方法，包括使用眼镜、放大镜、手杖和盲文，以及对家庭进行改造。

CEP290相关遗传性视网膜变性的特征是视杆和视锥光感受器的外节紊乱，以及中周边视网膜视杆过早死亡。由于视锥细胞保留在黄斑(视网膜的最中心部分)。尽管杆状和视锥光感受器的输入大大减少，视神经和枕叶皮质也可能保持结构完整。这表明可能有机会干预和瞄准备用光感受器以恢复视力。实验性治疗方法包括使用反义寡核苷酸来抑制IVS26变异体包含的隐藏外显子，以及递送小型化版本的CEP290基因。 

EDIT-101是一种基因编辑疗法，由成簇的规则间隔短回文重复序列-CRISPR相关蛋白9(Cas9)介导。EDIT-101使用对光受体具有高趋向性的AAV5载体，其包含编码用光受体特异性GRK1启动子表达的金黄色葡萄球菌Cas9(SaCas9)核酸酶的DNA和两个高度特异性的指导RNA。

国外研究团队进行了一项1-2期、开放标签、单剂量递增研究，其中3岁或3岁以上的CEP290相关遗传性视网膜变性患者(由纯合或复合杂合IVS26变异体引起)在恶化(研究)眼接受EDIT-101的视网膜下注射。主要研究结果是治疗安全性，包括不良事件和剂量限制性毒性反应。关键的次要疗效结果是最佳矫正视力相对于基线的变化、使用全视野刺激测试(full-field stimulus testing，FST)检测的视网膜敏感度、Ora-视觉导航挑战活动测试的得分以及美国国家眼科研究所视觉功能问卷-25(成人)或儿童视觉功能问卷(儿童)的视觉相关生活质量得分。

研究结果显示EDIT-101以低剂量(2名参与者)、中剂量(5名参与者)或高剂量(5名参与者)注射于12名17至63岁(中位年龄37岁)的成人中，并以中剂量注射于2名9至14岁的儿童中。在基线时，研究眼的最佳矫正视力最小分辨率角的log₁₀中值2.4(范围为3.9至0.6)。没有记录到与治疗或手术相关的严重不良事件，也没有剂量限制性毒性作用。使用FST评估，6名参与者的视锥细胞介导的视力较基线有显著改善，其中5名在至少一个其他关键次要结果上有改善。9名参与者(64%)在最佳矫正视力、用FST测量的对红光的敏感性或活动性测试的得分方面比基线有了有意义的改善。6名参与者的视觉相关生活质量评分较基线有显著改善。

在此项1-2期研究中，EDIT-101治疗后的安全性和光感受器功能的改善支持体内CRISPR-Cas9基因编辑的进一步研究，以治疗由于CEP290的IVS26变异和其他遗传原因引起的遗传性视网膜变性。

原始出处：

Eric A, Pierce,Tomas S, Aleman,Kanishka T, Jayasundera et al. Gene Editing for CEP290-Associated Retinal Degeneration.[J] .N Engl J Med, 2024, 390: 0.