背景与目的:阿片类镇痛药治疗三叉神经痛(TN)存在争议，其对TN患者行微血管减压(MVD)术后的影响尚未见报道。本研究术拟探究术前阿片类药物使用与行MVD TN患者术后结局之间的关系。

方法:我们回顾了2007-2020期间接受MVD- TN患者的病历，共920例，根据术前阿片类药物的使用情况将患者分为两组。记录人口统计信息、合并症、TN发病特点、术前用药、疼痛和麻木结局及复发数据，并进行组间比较。采用多变量有序回归、Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险来评估组间疼痛结局的差异。

结果:本研究中有145例(15.8%)患者术前使用阿片类药物，术前服用阿片类药物组患者更年轻(P =0.04)，有吸烟史的可能性更大(P <0 .001)，最终随访时改良Barrow Neurological Institute疼痛评分更高(P = 0.001)，疼痛复发的可能性更大(P =0.01)，也更有可能使用过肌肉松弛药物和抗抑郁药(P < 0.001和P < 0.001)。在多因素回归中，控制了女性性别和年龄等变量后，阿片类药物的使用是最终随访时术后疼痛加重的独立危险因素(P= 0.006)。Kaplan-Meier分析显示，阿片类药物使用与疼痛复发时间缩短相关(P = 0.005)， Cox比例风险回归显示，使用阿片类药物与复发风险增加相关(P = 0.008)。

结论:术前使用阿片类药物与较差的疼痛结局和MVD后疼痛复发的风险增加相关。结果表明TN患者应谨慎使用阿片类药物，术前使用阿片类药物的患者MVD预后更差。

关键词:阿片类药物，三叉神经痛，微血管减压

三叉神经痛(TN)是一种慢性神经性疼痛，通常由无害刺激引发的第五脑神经感觉分布的口面部阵发性疼痛。TN相关的疼痛可能导致焦虑、抑郁、残疾和生活质量显著下降。既往临床指南推荐抗惊厥药物卡马西平和奥卡西平作为TN的一线治疗方法，其他TN的药物包括加巴喷丁、普瑞巴林、拉莫三嗪和苯妥英钠；肌肉松弛药物巴氯芬;SSRI类药物度洛西汀，但疗效有限。阿片类药物是广泛使用的镇痛药，通常被推荐用于治疗中重度急性疼痛，但其在神经性疼痛治疗中的应用存在争议，只有少数患者从阿片类药物的长期使用中获益，因此，阿片类药物仅被推荐为二线(曲马多)或三线药物(强阿片类药物)。

大多数TN是由于神经血管压迫三叉神经所致。临床指南建议对药物无法控制疼痛的患者行手术治疗，微血管减压(MVD)是最常用的外科手术。在接受MVD的患者中，64%-80%的患者在长期随访中痊愈且无需药物治疗。患病时间、年龄和既往手术史是一些已知的术后疼痛缓解的预测因素。但术前阿片类药物使用在TN中的作用尚未在文献中得到充分表征。尽管有2项研究调查了TN阿片类药物的使用情况，但没有一项研究将阿片类药物的使用作为MVD术后疼痛缓解的独立因素。因此，在本研究中，我们研究了TN- MVD患者术前阿片类药物使用与术后疼痛结局的关系。

方法

研究设计和研究对象

研究为一项回顾性队列研究，回顾了2007年至2020年在我们机构接受MVD的1044例患者的电子病历。共有124例患者被排除，其中53例因非TN诊断(面肌痉挛)，71例因缺乏随访或资料不足(图1)。本研究共纳入920例患者，获得了机构审查委员会(IRB00103861)的批准，由于其回顾性，不需要知情同意。本研究符合《加强流行病学观察性研究报告指南》。

临床病历记录回顾

对每位患者第一次TN问诊到最后随访记录进行审查。最后一次随访被定义为TN额外干预前的最后一次就诊，或在没有额外手术干预的情况下，在录的最后一次就诊。记录每位患者的人口统计信息、合并症、TN发病特点、改良Barrow神经学研究所(BNI)评分中的疼痛和麻木结局以及TN复发情况。此外，药物 的使用情况包括抗惊厥药(卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平、苯妥英钠、普瑞巴林、托吡酯)、肌松剂(巴氯芬、环苯扎林、替扎尼定)、抗抑郁药、类固醇和阿片类药物。对于使用阿片类药物的患者，记录准确的适应症和剂量。所有阿片类药物剂量均转换为吗啡（mg）等效剂量。

统计分析

将患者分为术前使用阿片类药物组和未使用阿片类药物组。所有统计分析均使用Stata version 17 (StataCorp)进行。比较连续变量采用Student’s t检验，比较有序变量采用Mann-Whitney U检验。χ2 分析用于比较期望计数＞5的分类变量，而Fisher精确检验用于比较期望频数≤5的变量。采用多变量有序回归来评估术前阿片类药物使用与术后改良BNI疼痛和麻木评分之间的关系。采用Kaplan-Meier生存分析比较术前使用阿片类药物患者与未使用阿片类药物患者的复发时间，并采用log-rank检验确定显著性。使用Cox比例风险模型分离与复发风险增加相关的变量。所有统计分析均以P < 0.05为显著性阈值。

结果

阿片类药物的使用、人口统计学和TN MVD患者的合并症

共有145名患者(15.8%)术前使用阿片类药物，775名患者(84.2%)未使用阿片类药物(图1)。与未使用阿片类药物组相较，阿片类药物使用组的平均年龄更小(52.6±15.0 vs 55.3±14.4,P = 0.04)，当前或既往吸烟史的比例更大(46.9% vs 30.1%，P < 0.001)，更易患有抑郁症、焦虑症或其他精神疾病(P < 0.001, P = 0.001, P = 0.02)。各组之间在性别、种族、体重指数(BMI)或合并症方面均无差异(表1)。

表1  患者的人口统计学特征和合并症

112例(77.2%)患者获得术前阿片类药物剂量和间隔的精确数据。吗啡当量的平均日剂量为54.6±72.6 mg。53例(36.6%)术前使用阿片类药物的患者可获得阿片类药物持续使用时间的精确数据。阿片类药物持续使用的中位(IQR)时间为19(6,49)个月，使用最多的是羟考酮(53.8%)，其次是氢可酮(20.7%)、曲马多(17.9%)和氢吗啡酮(7.6%)。64.8%的患者可获得阿片类药物使用指征的数据，其中，74.5%的患者被转诊医生开具阿片类药物治疗难治性TN, 11.7%的患者治疗慢性背痛，8.5%的患者治疗其他慢性疼痛，2.1%的患者治疗类风湿关节炎，2.1%的患者治疗不宁腿综合征，1.1%的患者治疗纤维肌痛。在有资料的非TN指征患者中(20/24,83.3%)，55.0%的患者在诊断TN前使用阿片类药物。

基线特征和预后

无论阿片类药物使用状况如何，Burchiel 1型TN在患者中更为常见。两组1型和2型TN发生率，MVD偏侧性，既往MVD、神经根阻断术或放射手术的频率，神经血管压迫的影像学或术中表现、术前TN中位持续时间皆无差异。部分患者除MVD外，还行术中甘油神经根毁损术或神经松解术，在术前阿片类药物使用的患者之间，这些手术的发生率没有差异。(表2)

表2  患者的临床特征及术前、术后疼痛与麻木结局

两组患者术前无显著差异，中位(IQR) BNI疼痛评分均较高(6[5,6])。最后随访时，两组患者的BNI麻木评分无差异，术后并发症组间无差异，包括脑脊液漏、伤口感染、痛性感觉缺失、听障、血肿、无力、角膜麻痹、脑膜炎、面瘫、颞下颌关节功能障碍等。术前使用阿片类药物组患者的IQR BNI疼痛评分中位数(3[1,4])高于未使用阿片类药物组(1 [1,4]，P = .001)，且更容易出现复发性疼痛(55.2% vs 43.9%， P = 0.01)。在术前资料有使用阿片类药物的患者中(141/145,97.2%)，35.5%的患者术后仍在长期使用(90天)阿片类药物，术后平均每日阿片类药物剂量吗啡当量为55.3±82.7 mg，这类患者更多的疼痛复发(25.8% vs 43.0%， P = 0.03)。术前使用阿片类药物的患者平均和中位住院时间更长(P分别= 0.02和0.0003)。(表2)。

术前用药

两组患者在术前抗惊厥和类固醇药物的使用方面没有差异。两组使用最多的抗惊厥药物分别是卡马西平和加巴喷丁(卡马西平：44.3%无阿片类药物，46.2%有阿片类药物;加巴喷丁：34.8%无阿片类，42.1%阿片类)。术前使用阿片类药物的患者术前使用肌松剂和抗抑郁药物的可能性更大(20.7%vs7.8%，P < 0.001)/ (20.0%vs7.1%，P< .001) (表3)。

表3  术前用药

多变量分析

对既往MVD/神经根切断术/放射手术、性别、年龄、BMI、吸烟史、术前肌松剂和抗抑郁药使用进行多变量有序回归，以评估术前阿片类药物使用与术后最终随访时疼痛和麻木结局之间的关系。基于该模型，阿片类药物的使用与最终随访时较高的术后BNI疼痛评分独立相关(P = 0.006)。既往神经根切断术和放射手术术后BNI麻木评分较高，P = 0.031, P = 0.001。其余与术后BNI麻木评分无相关性(表4)。

表4  术前阿片类药物使用与术后最终随访结果的调整多元有序回归

术前阿片类药物使用与疼痛复发的关系

Kaplan-Meier生存分析评估了术前阿片类药物使用与疼痛复发时间之间的关系(图2)。术前未使用阿片类药物的患者报告的疼痛复发的中位时间(19个月)明显长于术前使用阿片类药物的患者(7.6个月，P = 0.005)。术前阿片类药物用量与术后疼痛复发无相关性。为了评估术前阿片类药物使用与疼痛复发风险之间的关系，采用Cox比例风险模型，对既往相关手术史、男性、年龄、BMI、吸烟史、术前肌松剂和抗抑郁药使用进行校正(表5)。阿片类药物使用是疼痛复发的独立危险因素，女性和年轻年龄也是如此(P为0.008、0.023和0.009)。

表5  评估术前阿片类药物使用与术后疼痛复发关系的Cox比例风险模型

讨论

药物治疗是TN的一线方法，指南推荐最初使用卡马西平和奥卡西平，然后再用加巴喷丁、拉莫三嗪和巴氯芬替代或辅助治疗。但高达25%的TN患者不能耐受或治疗无效，需要考虑其他药物或手术治疗。阿片类药物的高成瘾性和其疗效有待证实，但可能会因TN或非TN适应症使用阿片类药物。因此，本研究旨在记录术前使用阿片类药物的TN MVD患者术后疼痛结局。我们发现术前阿片类药物的使用与最终随访时BNI疼痛评分和疼痛复发的术后疼痛结果恶化有关。

研究中，15.8%的TN- MVD患者术前使用阿片类药物，低于其他研究20%至40%。值得注意的是，本研究中术前使用阿片类药物组中2型TN患者较少，这与Yang等人的研究结果相反。这可能是由于Burchiel 1/2分型者的差异，因为TN的诊断和分型完全是临床的，我们机构的TN患者由少数提供者管理。此外，这些患者中的许多人非TN使用阿片类药物。对于有阿片类药物使用指征的患者，我们的队列中74.5%的患者有难治性TN作为指征。88.3%的患者使用阿片类药物的同时使用抗惊厥药物，这与Yang等人84%的研究结果一致。与未使用阿片类药物的患者相比，更多使用阿片类药物的患者同时使用肌松剂和/或抗抑郁药，这表明对于推荐的一线药物和辅助药物难以治疗的TN，转诊医生很可能会开阿片类药物。然而，术前使用阿片类药物与术后疼痛结局之间的关系即使在控制术前使用肌松剂和抗抑郁药的情况下也保持不变，这表明虽然阿片类药物可以用于高度难治性TN的病例，但可能会单独恶化术后疼痛结局。

虽然术前阿片类药物使用与TN术后疼痛结局之间的关系先前未被描述，但在其他外科手术中，术前阿片类药物使用与不良手术结局之间的关系已被描述。脊柱外科的一项系统综述发现，术前阿片类药物的使用与许多术后不良后果有关，包括更严重的术后疼痛、二次手术风险增加和更高的累积医疗费用。术前使用阿片类药物的患者术后疼痛加重的一个潜在解释是阿片类药物引起的痛觉过敏，是由于伤害性通路的敏化而对疼痛反应增加。研究表明即使控制了相关因素，包括女性性别和年龄，阿片类药物的使用与更差的术后疼痛结果相关。

滥用阿片类药物很可能也是阿片类药物治疗的潜在威慑因素。阿片类药物滥用的主要来源是医生处方，阿片类药物使用时间的延长是成瘾发展的一个潜在危险因素。鉴于TN疼痛的慢性性质，往往需要长期医疗管理，TN患者可能代表一个独特的易受阿片类药物成瘾影响的人群。结合本研究中使用阿片类药物的TN患者术后疼痛增加，这表明在使用阿片类药物治疗TN疼痛时需要谨慎。

结论

使用阿片类药物治疗TN和神经性疼痛存在争议。虽然有一些研究量化了TN患者人群中阿片类药物的使用，但没有研究表明术前使用阿片类药物对MVD后结局的影响。本研究对920名患者的术后疼痛结局进行了研究，其中145名患者术后使用阿片类药物，研究结果表明，术前使用阿片类药物可能与术后疼痛程度增加和TN复发风险增加有关。