急性早幼粒细胞白血病 （APL） 是急性髓系白血病 （AML） 的亚型，表现为早幼粒细胞期的分化阻断和 t（15;17） 易位，尽管有对于新诊断的APL病例的标准的治疗选择如全反式维甲酸(ATRA)、三氧化二砷(ATO)和化疗， APL 仍然存在分化综合征、治疗耐药、复发和过早死亡等问题。而酪氨酸激酶抑制剂 （TKI） 是慢性期慢性粒细胞白血病 （CML）的标准治疗选择，不同的突变会导致 CML 对一线酪氨酸激酶疗法产生耐药性。除了耐药性外，白血病干细胞 （LSC） 是 APL 和 CML 复发和耐药的关键来源。基于当前 APL 和 CML 的治疗方法存在的毒性和耐药性问题，目前仍需要开发新的疗法。咪唑是具有多种细胞作用的杂环氮化合物，具有多种治疗特性，也具有抗癌潜力，而这项研究的目的是评估四种新型咪唑衍生物包括 L-4、L-7、R-35 和 R-NIM04的抗白血病特性。

研究者使用药理学和生化方法发现，4种咪唑衍生物均对APL细胞株NB4细胞增殖有抑制作用，而只有L-7对CML细胞株K562细胞有抑制作用。结果表明，咪唑衍生物通过诱导细胞凋亡来减少 NB4 和 K562 细胞的增殖。

图1：通过 MTT 测定咪唑衍生物对 NB4 和 K562 细胞增殖电位的影响。（A） L-7 对 NB4 细胞的影响 （B） R-35 对 NB4 细胞的影响。（C） R-NIMO4 对 NB4 细胞的影响。（D） L-7 对 K562 细胞的影响。（E） R-35 对 K562 细胞的影响。（F） R-NIMO4 对 K562 细胞的影响。

进一步的实时聚合酶链反应(RT-PCR)分析发现，axl受体酪氨酸激酶(AXL-RTK)和Wnt/β-catenin通路的靶基因如c-Myc、Axin2和EYA3下调。L-7联合标准药物ATRA或伊马替尼对NB4和K562细胞增殖有加强作用，与Wnt/β-catenin通路靶基因进一步下调有关。

图2：单一和联合治疗对 L4 和 ATRA 的 NB7 细胞 （A） 以及 L562 和伊马替尼 （B） 的 K7 细胞的影响。

图3：用 L4、L562、R-4、R-NIM7 和伊马替尼处理后 NB35 和 K04 细胞中 AXL-RTK 和 c-Myc 的表达。

总的来说，这项研究的目的是评估四种咪唑衍生物 L-4、L-7、R-35 和 R-NIM04对 NB4 和 K562 细胞系的抗癌活性。药理生化测试表明，四种化合物均具有抗 NB4 的抗增殖活性，而只有 L-7 具有降低 K562 细胞增殖的能力。研究结果表明，咪唑衍生物通过诱导细胞凋亡、下调 AXL-RTK 和 Wnt/β-catenin 靶基因来显着降低 NB4 和 K562 细胞的增殖。

 

原始出处：

Nadeem BB, Bibi A, Khan M, Sajjad GR, Adnan F, Ahmad Z, Khan D. Effects of imidazole derivatives on cellular proliferation and apoptosis in myeloid leukemia. BMC Cancer. 2024 Sep 28;24(1):1200. doi: 10.1186/s12885-024-12958-4. PMID: 39342179; PMCID: PMC11437777.