重度抑郁症（MDD）的分子机制复杂多样，尤其在免疫系统和代谢通路中的作用尤为显著。近年来，越来越多的研究揭示了炎症与抑郁症的关系，尤其是那些对传统药物无效的患者。C反应蛋白（CRP）作为一种炎症标志物，能够较好地反映抑郁症患者体内的炎症状态，因此CRP成为了研究MDD免疫机制的重要指标。以往的研究表明，抑郁症患者的CRP水平通常高于健康对照组，且不同的CRP水平可能影响患者的临床表现和治疗反应。

本研究分析了来自BIODEP研究中的139名参与者的数据，包括105名MDD患者和34名健康对照。根据CRP的水平，将MDD患者分为三组：未发炎组（CRP < 1mg/L）、CRP升高组（CRP 1-3mg/L）和低度炎症组（CRP > 3mg/L）。通过RNA测序对全血样本进行转录组分析，采用Deseq2软件包进行差异表达分析，并使用QIAGEN的Ingenuity Pathway Analysis（IPA）软件进行通路分析。为了深入探讨抗抑郁药物的影响，进一步将MDD患者根据抗抑郁药物的反应性分为未治疗组、治疗反应组和无反应组。

图1：基于CRP组别的差异表达转录物

研究发现，CRP水平大于1mg/L的MDD患者在免疫代谢通路中存在显著的激活，尤其是在CRP 1-3mg/L组中观察到了更强的免疫激活信号，而CRP > 3mg/L组则表现出更为显著的代谢功能失调。具体通路包括“多发性硬化症信号通路”和“病原体诱导的细胞因子风暴信号通路”等，提示免疫代谢失调可能在MDD的炎症相关亚型中起关键作用。相比之下，CRP < 1mg/L组则表现出细胞周期相关通路的抑制，这些抑制可能对抑郁症中的免疫代谢异常具有保护作用。

在抗抑郁药物分析中，治疗反应组显示出特定的免疫调节和神经保护通路的激活，尤其是与非反应组相比，这些通路的差异与治疗反应密切相关。例如，治疗反应组中“CTLA4在细胞毒性T淋巴细胞中的信号通路”和“THOP1在阿尔茨海默病中的神经保护作用”通路被激活。这些通路的激活表明，治疗反应患者可能具有不同的分子机制，独立于CRP水平，尤其在免疫调节和抗炎功能方面展现出独特的表现。

图2：基于CRP组别的经典信号通路差异

研究揭示了MDD不同炎症水平和治疗反应相关的转录组特征，免疫代谢和细胞周期相关通路在这些不同的MDD表型中发挥着重要作用。CRP 1-3mg/L的患者尽管具有更强的免疫转录信号，但其蛋白水平的炎症反应较低，这可能解释了他们对抗炎治疗无反应的原因。相比之下，CRP > 3mg/L的患者表现出更为明显的代谢功能失调，可能进一步推动了低度炎症的临床表现。治疗反应组则显示出免疫调节和神经保护机制的激活，这可能为未来MDD的精准医疗提供重要依据。

原始出处：

Luca Sforzini, Moira Marizzoni, Chiara Bottanelli, et al. Transcriptomic profiles in major depressive disorder: the role of immunometabolic and cell-cycle-related pathways in depression with different levels of inflammation. *Molecular Psychiatry*. 2024. https://doi.org/10.1038/s41380-024-02736-w