Machado-Joseph病（MJD），也称为脊髓小脑性共济失调3型（SCA3），是一种常染色体显性遗传的致命性共济失调，主要特征是小脑共济失调，原因是ATXN3基因的CAG重复扩展。目前，尚无有效的治疗方法。小干扰RNA（siRNA）作为一种潜在的治疗策略，可以特异性靶向致病的突变型ATXN3蛋白（mATXN3）。然而，由于大脑疾病的治疗难点是如何跨越血脑屏障，siRNA的递送效率仍然是其临床应用的主要障碍。

该研究提出了一种基于合成生物学的新策略，利用宿主肝脏作为组织载体，通过静脉注射合成构建体，使肝脏能够产生并分泌小胞外囊泡（sEV），这些囊泡内包裹了靶向mATXN3的siRNA。合成构建体由细胞巨细胞病毒（CMV）启动子驱动，编码突变型ATXN3-siRNA及一种靶向神经元的狂犬病毒糖蛋白（RVG）标签。在注射进入小鼠体内后，肝脏重编程产生自组装的siRNA，并通过内源循环系统将包裹有siRNA的sEV递送到小脑皮层和脊髓小脑束，在这些区域抑制ATXN3基因的表达。

图1：用于评估 mATXN3-siRNA 活性的体外模型

研究的实验结果显示，在携带人类突变型ATXN3基因的YACMJD84.2转基因小鼠模型中，经过8至12周的治疗后，运动功能显著改善，小脑萎缩现象减少。此外，小脑皮层内的浦肯野细胞数量显著增加，髓鞘基本蛋白的丧失得到缓解，神经毒性核包涵体的数量和神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的表达也显著减少。研究还表明，使用合成构建体产生的siRNA能够跨越血脑屏障，靶向大脑中的mATXN3基因，有效改善了共济失调小鼠的运动能力和神经病理学表型，缓解了神经炎症。进一步的试验结果显示，通过静脉注射合成构建体不仅可以成功递送siRNA至小脑皮层和脊髓小脑束，还显著抑制了病变蛋白mATXN3的表达。

图2：体内监测自组装 siRNA 的输送过程

本研究提出的合成生物学策略成功解决了siRNA治疗小脑共济失调的主要挑战，展示了未来临床治疗的潜力。这一策略通过利用体内自组装siRNA系统，有效减轻了小脑萎缩和神经炎症，并恢复了运动功能，为治疗MJD提供了一个新的方向。未来的研究可以进一步优化这一策略，探索其对其他神经退行性疾病的应用潜力。

原始出处:
Li, Z., Du, X., Yang, Y., et al. (2024). Treatment of neurologic pathology and inflammation in Machado-Joseph disease through in vivo self-assembled siRNA. *Brain*. doi:10.1093/brain/awae304