好文推荐 | 载脂蛋白E在阿尔茨海默病病理过程中的病理机制研究进展

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摘要

阿尔茨海默病(AD)是以认知功能减退为特征的老年人常见的神经系统变性疾病,是导致老年人痴呆最常见的病因。目前阿尔茨海默病发病机制尚不明确,尚无针对病因的治疗手段。载脂蛋白E(APOE)是目前唯一公认的AD风险基因,其编码的ApoE蛋白在β淀粉样蛋白(Aβ)沉积、tau蛋白的过度磷酸化和神经炎症反应等AD病理发生过程中起到重要作用。本文就ApoE的结构、功能及其在AD发生的病理过程中的作用进行综述,为寻找AD新的干预靶点提供思路和方向。

阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是导致老年人痴呆最常见的病因,该病以进行性记忆、执行能力、语言等不同认知领域功能减退为主要临床特征,由于失智患者晚期丧失独立生活的能力,甚至伴有精神症状,完全需要家人照顾,给家庭和社会带来了沉重的经济负担,已成为亟待解决的社会问题。但是目前阿尔茨海默病发病机制尚不明确,故而尚无针对病因的治疗手段,因此探讨AD的发病机制并寻找其病理过程中的关键蛋白是突破AD治疗瓶颈的关键所在。

遗传因素在AD的发生中起重要作用,遗传研究中发现的风险基因,往往提示其编码的蛋白在AD病理过程中起到重要作用。在AD患者中大约有10%表现为常染色体显性遗传,且外显率较高,目前研究表明这类的AD患者多是由于淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)、早老素1(presenilin-1,PS1)和早老素2(presenilin-2,PS2)3个基因致病性突变导致,研究表明这3个基因的突变直接导致APP剪切异常,产生过量的β淀粉样蛋白(amyloid β-protein,Aβ),最终导致AD发病。而占AD患者总数90%以上的晚发AD并未见到这三大基因的突变,相反却发现散发性AD患者中携带载脂蛋白E(apolipoprotein E,APOE)ε4等位基因的频率为40%,与携带APOEε2和APOEε3基因的个体相比,携带单拷贝或双拷贝APOEε4基因的个体患AD的危险性分别增加4倍和12倍。近年来随着GWAS研究的进展,发现了越来越多的晚发AD的风险基因,但是没有一个风险位点对AD的影响超过APOE。目前APOE已经成为目前唯一公认的AD风险基因。因此对APOE在AD病理过程中的功能进行研究对于揭示晚发AD的发病机制具有非常重要的作用。

1 ApoE概述

人类ApoE蛋白由299个氨基酸组成,经多次翻译后折叠形成的糖蛋白,相对分子量约为34 kDa。APOE基因在人体多个器官内均表达,在肝脏中表达水平最高,其次是脑。脑内的ApoE主要来源于星形胶质细胞和部分小胶质细胞,神经元在某些病理条件下也可表达ApoE,但水平仍远低于星形胶质细胞。

ApoE的主要生理功能是调节细胞脂类摄取及细胞内外胆固醇平衡。外周组织中ApoE与其他载脂蛋白、磷脂及胆固醇等结合,构成低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)、极低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein,VLDL)配体,介导细胞对脂蛋白的内吞。由于中枢系统中不存在VLDL,脑内ApoE与ApoJ、ApoA-1共同构成高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)配体。与血浆中的含有ApoA-1的HDL不同,ApoE是中枢神经系统中HDL的主要成分,ApoA-1在中枢神经系统内的HDL中含量很低。

ApoE作为中枢神经系统重要的载脂蛋白,可以与细胞表面的多种脂类代谢受体结合,如LDL受体(LDL receptors,LDLRs),LDL受体相关蛋白1(LDLR-related protein 1)、ABCA1(ATP-binding cassette transporter A1)、ApoER2(apolipoprotein receptor 2,又称LRP8)等。ApoE具有调节脑脊液中脂蛋白的摄取和清除、胆固醇脂类转运、激活水解脂肪的酶类及神经组织再生,且同时参与神经突触的发生、调控突触功能。

人类ApoE基因序列中包含多个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs),其中最常见的3个SNPs为:APOEε2 (cys112, cys158), APOEε3 (cys112, arg158), APOEε4 (arg112, arg158)。APOEε3是人群中最常见的基因型,基因频率约为77%;APOEε2的频率最低,约为8%;APOEε4在正常人群总的频率约为15%,这3种等位基因由于112位与158位氨基酸残基的多态性,导致编码转录不同结构的ApoE蛋白异构体,功能也大相径庭。其中ApoEε4氨基酸序列引起蛋白折叠而形成不同于其他亚型的致密结构,造成不同的神经病理学结果。

2 ApoE参与Aβ的代谢

2.1  β淀粉样蛋白级联假说

以Aβ沉积为主的老年斑是AD的核心病理表现,也是AD区别于其他神经系统变性疾病的特异性病理表现。20世纪90年代,在家族性AD的研究发现3个致病基因:APP、PSEN1和PSEN2。这三大基因的突变导致APP蛋白剪切异常,产生Aβ增多,并导致一系列AD病理生理和临床表现。在此基础上Hayden等提出“β淀粉样蛋白级联假说”,该假说起初认为老年斑内不可溶的Aβ纤维素体是导致AD发病的始动因素,后来随着研究的不断进展,发现Aβ作为细胞膜上固有无序化蛋白(intrinsically disordered proteins,IDPs),在不同生理条件有不同的三维结构,并进一步发现这种不同的三维结构形式包括单体、寡聚体和纤维。与纤维素体、单体相比,可溶性的Aβ寡聚体具有更强的毒性和致病作用。应用海马脑片的研究显示,Aβ寡聚体可以抑制突触给予强直刺激后的长时程增强效应(long-term potentiation, LTP),导致突触功能障碍、神经元特异性死亡、神经系统信号传递紊乱;将人工合成或从AD患者脑中提取的Aβ寡聚体注射到大鼠脑内也会造成突触可塑性和记忆形成的损伤。因此研究人员在“淀粉样蛋白级联学说”的基础上提出了“Aβ寡聚体学说”:认为与Aβ纤维相比,Aβ寡聚体在AD发病过程中发挥着更为关键的致病作用。尽管实验证据支持Aβ寡聚体的细胞毒性作用,但目前Aβ寡聚体聚集机制及其毒性结构仍不明确。

2.2  ApoE参与Aβ的代谢

ApoE在脑内具有介导脂类转运及正常信号转导等生理功能,还可与Aβ相互作用,影响Aβ产生、清除、毒性,参与AD的病理过程。无论在AD患者中还是在认知正常的人群中,ApoEε4与脑内Aβ水平增加相关,因此研究者猜测ApoEε4可能促进Aβ产生。有研究通过体内与体外实验证实:ApoEε2、ApoEε3和ApoEε4均可够通过DLK、MKK7、ERK1/2通路,促神经元内APP的转录、增加Aβ分泌,其中ApoEε4诱导的APP转录启动子活性最强,导致了大量Aβ单体的转录生成。ApoE可以靶向干扰Aβ蛋白原纤维延长,导致Aβ的产生减少。而携带APOEε4的细胞能够减少ApoE分泌,并且可以显著增加神经元中APP水平和Aβ分泌。

此外ApoE还与Aβ的聚集有关,通过对脑组织病理学观察对比,发现AD患者与转基因鼠脑组织中淀粉样斑块和神经纤维缠结的周围均有ApoE存在,且斑块的密度在ApoE不同基因型中存在差异(APOEε4>APOEε3>APOEε2),并与APOEε4的含量呈正相关。无论在AD患者还是正常人中,APOEε4携带者脑内Aβ斑块的沉积都明显高于APOE的其他两个亚型。对认知功能正常的ApoEε4携带者脑影像学研究发现,脑内Aβ淀粉样蛋白含量显著增高,发生淀粉样斑块沉积的年龄为56岁,而非携带者约76岁。这种差异提示ApoEε4可能会通过启动和加速Aβ聚集、在脑中沉积,增加AD风险。随着研究的不断进展逐渐发现ApoE蛋白可直接与Aβ结合形成稳定的ApoE-Aβ复合体,而这种复合体的形成进一步促进了Aβ的聚集,形成毒性的寡聚体。Ghosh等通过对ApoE不同亚型与Aβ相互作用进行了体外研究,发现ApoE分子可与Aβ结合,其中ApoEε4与Aβ结合的亲和力最强,可稳定Aβ寡聚体的结构导致Aβ寡聚体毒性聚集增多。与此同时在对AD患者的研究中也发现从不同ApoE基因型的AD患者脑组织中提取天然Aβ寡聚体也有差异,APOEε4/ε4基因型的AD患者脑内Aβ寡聚体的水平明显高于APOEε3/ε3及APOEε2/εx基因型患者。随后他们从这些寡聚体中分离出与Aβ相结合的ApoE蛋白分子,将这些ApoE与人工合成的Aβ单体作用于胶质细胞。结果显示在有ApoE存在的条件下,Aβ寡聚体明显增加,特别是ApoEε4,可明显提高Aβ三、四聚体水平。最新研究表明ApoE与能促进Aβ寡聚体在星形胶质细胞复制和毒性作用。

除加速Aβ的产生,ApoE也参与脑内Aβ的清除过程,其不同的亚型发挥不同的作用。体外细胞试验发现ApoEε2能介导APP的内吞清除作用,而ApoEε4则通过LRP1,导致Aβ产生增多。ApoE与Aβ具有亲和性,二者结合能形成稳定的复合体,这种复合物与细胞表面ApoE受体结合,进而促进细胞对Aβ的内吞作用、介导脑内Aβ经血脑屏障到外周循环的降解清除。但ApoE的不同蛋白亚型与Aβ亲和力并不相同:APOEε4转基因鼠脑内的Aβ清除作用明显低于携带APOEε2、APOEε3的转基因鼠,对ApoEε2、ApoEε3与Aβ形成的复合物的清除速度明显高于ApoEε4-Aβ。

2.3  ApoE的酯化程度影响ApoE对Aβ的代谢

ApoE的主要生理功能是调节细胞脂类摄取及细胞内外胆固醇平衡。人类出生以后中枢神经系统内的胆固醇主要由星形胶质细胞合成,与ApoE结合后由神经元摄取提供神经元正常代谢所需胆固醇。多余的胆固醇可在脑内与ApoE构成高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL),转运出血脑屏障经由外周代谢。ApoE与胆固醇的结合受ATP结合盒转运体A1(ATP binding cassette transporter A1,ABCA1)的调控,ABCA1是一种膜蛋白,细胞内的胆固醇先在内质网及高尔基体装配成囊泡,然后运输到细胞膜上的脂质富集区域,在此区域,ABCA1跨膜通道的细胞膜内侧口打开,胆固醇分子进入其中,ABCA1结合ATP后获得能量,从而使其结构发生改变,导致其细胞膜外侧口通道打开,胆固醇分子释放出来,与ApoE结合形成HDL。ABCA1是中枢神经系统内ApoE酯化及HDL形成的必要蛋白,其功能丧失可以导致HDL形成障碍及ApoE含量的减少,未酯化的载脂蛋白将很快被代谢掉。ABCA1转运胆固醇的功能与AD病理过程密切相关,研究表明在AD患者中ABCA1转运胆固醇功能下降,ApoE酯化程度降低,导致其与Aβ的结合和转运能力下降。在AD动物模型中敲除ABCA1基因后ApoE酯化障碍,Aβ斑块增多。而应用ABCA1激动剂可提高ApoE酯化程度,改善动物认知功能。因此ApoE的酯化是影响ApoE代谢Aβ的重要因素。

3 ApoE参与tau蛋白的磷酸化

tau蛋白的过度磷酸化是AD两大病理表现之一。tau蛋白是一种微管相关蛋白,主要功能是促进微管的形成和保持微管的稳定性。在AD患者中过度磷酸化的tau蛋白含量明显增加,过度磷酸化后其与微管结合的能力降至正常的1/10,丧失促进微管装配的功能,还可以与微管蛋白竞争结合正常tau蛋白及其他大分子微管相关蛋白,导致正常的微管解聚,损伤线粒体呼吸链功能及轴突运输,异常过度磷酸化的tau蛋白亦可自身聚集成神经纤维原缠结,随后导致细胞出现树突微管丢失,突触功能障碍,直至细胞死亡。近年研究表明ApoE与tau蛋白的磷酸化也密切相关,一项tau正电子发射断层扫描结果表明,携带APOEε4的AD患者具有更突出的进行性tau沉积。尽管目前认为tau蛋白的磷酸化是Aβ毒性作用的下游产物,但是ApoE对tau蛋白磷酸化可能并不依赖于Aβ的存在。通过对AD患者脑脊液中磷酸化tau蛋白水平与ApoE的分析发现,ApoE水平与磷酸化tau蛋白密切相关,这种相关性在调整了Aβ42水平后依然存在。额颞叶痴呆是以过度磷酸化tau蛋白为主要病理表现的另外一种神经系统变性疾病,其脑内并无Aβ的沉积,研究表明额颞叶痴呆患者APOEε4的携带率明显高于正常对照。将人的ApoE不同亚型的基因转染入培养的神经元后可以看到tau蛋白磷酸化水平增加(ε4>ε3),在P301S转基因小鼠模型中可以看到ApoE存在的情况下tau蛋白磷酸化程度明显增加(E4>E3≈E2>EKO)。此外还有研究表明tau蛋白与ApoE蛋白在体外可以结合形成复合物,但是这种复合物的形成对tau蛋白磷酸化或者磷酸化tau蛋白的寡聚起什么作用尚未明确。

4 ApoE参与神经炎症反应

神经炎症反应是AD病理过程中的另一重要病理表现。在中枢神经系统中小胶质细胞是固有的免疫细胞,小胶质细胞在受到有害物质刺激后能活化,释放大量炎症因子,并进一步吞噬掉有害物质,因此小胶质细胞在神经系统炎症反应中发挥重要作用。研究表明ApoE在中枢神经系统内能通过调控小胶质细胞来影响神经炎症反应,在AD病理模型中敲除APOE基因后,小胶质细胞的激活明显减轻,ApoE能与补体C1q结合形成复合体进而影响神经炎症反应,ApoE还能与小胶质细胞表面的TREM2受体结合调控小胶质细胞向M1型的转化从而加速神经炎症反应。但ApoEε2、ApoEε3、ApoEε4 3种蛋白异构体在炎症反应中具有不同作用。经不同实验条件、基因检测等证实,ApoEε4可促进炎症因子,如前列腺素E2、IL-1β的分泌,加剧炎症反应,其程度明显强于ApoEε2、ApoEε3 2个蛋白。同样,对转染了人APOEε4基因的巨噬细胞应用炎症反应刺激物脂多糖(lipopolysaccharide, LPS),诱导产生了比表达ApoEε3的细胞更强烈的炎症反应。表达ApoEε4蛋白的星形胶质细胞受到炎症损伤后,对与其共培养的神经元显现出更严重的损伤作用。体外研究发现ApoEε4促进细胞产生和释放NO,增加体外神经元培养的氧化应激水平,还可激活促炎症因子、补体系统,而ApoEε3、ApoEε2则没有这样的作用。因此,ApoEε4在AD病理中可能加剧Aβ诱导的神经炎症反应,ApoE2则抑制了Aβ诱导的炎症反应。在体实验中也发现了相似的结果。研究者向APOEε2、APOEε3、APOEε4转基因鼠腹腔中注射LPS,APOEε4转基因鼠脑内,特别是海马区域,产生强烈的炎症反应:炎症因子(IL-1β,IL-6,TNF-α)水平升高、星形胶质细胞活性紊乱、NF-κB(nuclear factor-κB)、TGF-β/Smad2/STAT3等信号通路失调,造成记忆损伤和神经退行性改变。而APOEε3鼠脑内炎症反应程度远低于APOEε4/ε4。AD脑内星形胶质细胞、小胶质细胞异常活化是重要病理特征之一。在淀粉样斑块、神经纤维缠结周围,有大量活化胶质细胞参与炎症反应。AD脑内的可溶性、纤维性Aβ能够激活神经胶质细胞,造成神经炎症反应,炎症反应又进一步促进AD病情进展,而ApoE参与并调节AD的神经炎症作用。有趣的是,炎症反应也同时反向调节着ApoEε4表达。外源性Aβ激活的星形胶质细胞通过NF-κB通路,使ApoEε4蛋白表达释放增加。因此,Aβ诱导ApoEε4产生增多、促进炎症反应,而增多的ApoEε4也参与炎症反应,并与Aβ结合、影响Aβ的清除和降解,导致固有免疫作用转变为慢性炎症反应,加剧在AD患者脑内病理改变。然而将重组ApoEε2、ApoEε3、ApoEε4蛋白单独处理体外培养的星形胶质细胞,细胞内炎症因子相关基因的表达水平没有改变,因此ApoE蛋白可能并不引起炎症反应,但可改变(减弱或增强)细胞受到炎症刺激后的反应状态。

综上所述,ApoE参与AD病理过程中多个环节,其在AD病理过程中的作用可以不依赖于Aβ寡聚体的毒性。明确ApoE参与AD病理过程的具体机制对于寻找AD新的干预靶点具有非常重要的作用。

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