慢性乙型肝炎（CHB）是全球范围内导致肝细胞癌的最重要原因。肝癌是全球范围内癌症相关死亡的第三大原因，2020年新增病例905677例，死亡人数830180人。如果不接受抗病毒治疗，多达25%的CHB患者在其一生中会患上HCC。研究表明，长期抗病毒治疗是可以耐受的，可降低CHB患者的HCC风险和死亡率。尽管如此，2019年全球范围内，只有2.2%的CHB患者接受了抗病毒治疗。

CHB感染治疗覆盖范围严重有限的一个原因是，目前的临床实践指南将抗病毒治疗主要限制在确诊肝脏坏死性炎症（即ALT升高）的患者，无论血清HBV DNA水平如何。根据这些指南，处于HBV感染初期且HBeAg阳性且血清HBV DNA水平较高（≥8.00log10IU/ml）的患者可能不符合治疗条件，通常需要等到ALT水平升高。

近期，韩国首尔蔚山医学院峨山医学中心的Young-Suk Lim教授团队在Hepatology发表了Chronic hepatitis B baseline viral load and on-treatment liver cancer risk: A multinational cohort study of HBeAg-positive patients ，旨在进一步研究在更大的跨国数据集中开始抗病毒治疗的HBeAg阳性且无肝硬化的成年患者中基线HBV病毒载量与HCC风险之间的关联。

01 研究方法

本研究的源人群（n=8250）来自韩国、中国香港和中国台湾11个研究地点的一组成年患者，这些患者HBeAg阳性，无肝硬化，未接受过治疗，且基线HBV病毒载量≥5.00log10IU/ml，已开始接受恩替卡韦或富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）治疗，并随访≥1年。

感兴趣的结果是HCC发病率。指标日期是开始使用恩替卡韦或TDF的日期，患者从指标日期到HCC发展、肝移植或死亡之日每6个月接受一次定期HCC监测。

02 研究结果

1) 患者分布和基线特征

7545名患者的数据被纳入分析。患者根据基线HBV病毒载量分为4个等级：≥8.00log10IU/ml、≥7.00且<8.00log10IU/ml、≥6.00且<7.00 log10IU/ml以及≥5.00且<6.00log10IU/ml，每个等级有超过1000名患者。所有患者的中位（Q1、Q3）年龄为44岁（35、53岁），大多数为男性（61.6%）。中位（Q1、Q3）随访时间为4.3年（2.7、5.0年）。除年龄、血小板计数和ALT外，各HBV病毒载量等级的基线特征相似；病毒载量较低层级的患者年龄较大，血小板计数和ALT水平较低。

2) HCC风险

研究期间共有200名患者罹患HCC，发病率为每100人年0.61例（95% CI，0.53–0.70）。HBV病毒载量≥8.00log10IU/ml、≥7.00且<8.00 log10IU/ml、≥6.00且<7.00log10IU/ml和≥5.00且<6.00log10 IU/ml的患者中，HCC发病率分别为0.10（95%CI，0.50–0.17）、0.48（95%CI，0.35–0.65）、1.38（95%CI，1.11–1.69）和1.17（95%CI，0.88–1.53）。不同基线病毒载量等级的HCC累积发病率存在显著差异；基线病毒载量≥8.00log10IU/ml的患者累积发病率最低，基线病毒载量≥5.00且<8.00log10IU/ml的患者累积发病率最高（P<0.001)。这一结果在PSW和PSM人群中也一致，其中基线病毒载量≥8.00log10 IU/ml的患者累积HCC发病率最低。

通过多变量Cox PH分析，基线HBV DNA水平与治疗期间HCC风险独立相关。基线病毒载量中等（≥5.00且<8.00log10IU/ml）的患者治疗期间HCC风险比基线病毒载量高（≥8.00log10IU/ml；P<0.01）的患者高4至8倍。相比之下，升高的基线ALT水平（≥2×正常上限）与HCC风险无显著相关性。随着基线HBV病毒载量降至8.00log10IU/ml以下并稳定在6.00 log10IU/ml以下，治疗期间患HCC的风险急剧增加。

3) 分层分析

按基线年龄（<50岁和≥50岁）、mPAGE-B评分（<11和≥11）和血小板计数（<150000/µL和≥150000/µL）分层的分析一致表明，无论这些患者因素如何，高基线病毒载量（≥8.00log10IU/ml）与治疗期间患HCC的最低风险显著相关。

对4个年龄组（<40岁、≥40岁且<50岁、≥50岁且<60岁和≥60岁）内 HCC风险进行分层分析发现，在后3个年龄组中，基线HBV病毒载量≥5.00和<7.00log10IU/ml的患者患HCC的风险显著高于基线病毒载量≥8.00 log10IU/ml的患者（P<0.05）。在最年轻的患者组（<40岁）中，基线HBV病毒载量与HCC风险之间的关联不具有统计学意义，但应该注意的是，在这个年龄组中，每个病毒载量层发生的HCC事件数量都非常低。

03 研究结论

在一项多国队列研究中，研究对象为HBeAg阳性且无肝硬化的慢性乙型肝炎成年患者，尽管接受了抗病毒治疗，基线HBV病毒载量仍与HCC风险显著相关。病毒载量最高的患者在接受治疗后，长期罹患HCC的风险最低。

  思 考 

本研究发现，在开始使用恩替卡韦或TDF治疗的HBeAg阳性无肝硬化患者中，较高的基线HBV病毒载量与较低的HCC风险相关。表明即使延长抗病毒治疗时间，HBV病毒载量下降间接表明的HCC风险的积累也无法完全逆转。鉴于目前推荐的一线抗HBV治疗具有强效、长期安全性高、遗传耐药屏障高和成本低的特点，可能需要考虑在患者HBV病毒载量高时尽早开始抗病毒治疗，以维持HBeAg阳性无肝硬化的CHB成人患者的最低HCC风险。

文献索引：Hepatology. 2024 Aug 1;80(2):428-439. doi: 10.1097/HEP.0000000000000752. Epub 2024 Jan 24.