赵海涛教授组稿|张楠:胆道系统肿瘤免疫治疗进展

时间:2024-08-30 15:00:44   热度:37.1℃   作者:网络

编者按:免疫疗法在过去几年中,基于ICI的免疫疗法在治疗胆管癌中逐渐显示出其有效性。目前主要是是要根据两种不同情景区分免疫疗法在胆管癌中的作用。

本期「专家组稿」由北京协和医院赵海涛教授担任执行主编,与北京协和医院张楠博士共同分享《胆道系统肿瘤免疫治疗进展》,为医者和患者提供更多参考。

一、肿瘤非特异性免疫疗法的应用

在这里我们探讨的是肿瘤非特异性免疫疗法的应用,即根据特定的分子改变来选择患者,而不考虑原发肿瘤部位或组织学类型。在这方面,帕博利珠单抗被用于治疗携带缺陷错配修复(dMMR)和/或高微卫星不稳定性(MSI-H)的胆管癌(CCA)患者。

在一项多队列的II期KEYNOTE-158研究中,纳入了22名患有CCA的晚期MSI-H/dMMR非结肠癌患者的数据。结果显示,帕博利珠单抗的总反应率为40.8%(其中完全缓解率为13.5%),中位反应持续时间为30.6个月,中位无进展生存期(PFS)为4.2个月,中位总生存期(OS)为19.4个月,三年总生存率为30.3%。

此外,免疫检查点抑制剂(ICI)在高肿瘤突变负荷(TMB)的癌症中也表现出显著的疗效。帕博利珠单抗已被FDA批准用于TMB高(≥10突变/兆碱基)的患者。该项批准基于一组102名接受过治疗的晚期实体瘤患者(未明确有多少人患有CCA)的总反应率为29%(完全缓解率为4%);其中,57%的患者持续反应≥12个月,50%的患者持续≥24个月。然而,这些肿瘤非特异性方法仅适用于极少数CCA患者,因为只有不到5%的患者表现出dMMR/MSI-H或高TMB。因此,开发和应用更广泛的免疫疗法以惠及更多患者具有重要意义。

二、免疫疗法在未经选择的胆管癌患者中的应用

下面,我们将探讨免疫疗法在未经选择的晚期胆管癌患者中的应用。最初的尝试集中在单药免疫检查点抑制剂治疗上。不幸的是,这一策略在胆道肿瘤患者中效果有限。在II期KEYNOTE-158研究中,帕博利珠单抗的总反应率为5.8%,中位PFS为2.0个月,中位OS为7.4个月。此外,在PD-L1阳性肿瘤患者中,疗效也未显著改善(KEYNOTE-158和KEYNOTE-028中的ORR分别为6.6%和13.0%)。

基于这些发现,研究人员探索了将ICI与化疗相结合的替代方案。初步回顾性研究显示,与单独使用抗PD-1抗体(20名患者)或单独化疗(19名患者)相比,抗PD-1抗体联合化疗(38名患者)取得了更好的效果;相应的中位PFS分别为5.1个月、2.2个月和2.4个月,中位OS则为14.9个月、4.1个月和6.0个月。

在随后针对未经治疗的晚期胆道肿瘤患者的Ⅱ期研究中,也支持了这一结论。其中一项规模最大的研究招募了124名患者,分为三组接受不同的治疗:(1)化疗(吉西他滨加顺铂)后从第二周期开始,结合度伐利尤单抗和曲美木单抗进行双重ICI疗法(30名患者);(2)从第一周期开始,同时进行化疗和度伐利尤单抗(47名患者);(3)从第一周期开始,同时进行化疗和度伐利尤单抗及曲美木单抗(47名患者)。曲美木单抗最多给予四个周期。研究的主要终点是ORR,从第一周期开始使用ICI的组反应率最高(第1、2、3组的ORR分别为50%、72%和70%);然而,各组之间的中位PFS相似(分别为12.8个月、11.8个月和12.3个月)。

鉴于在不影响疗效的情况下,无曲美木组显示出较少的毒性,吉西他滨、顺铂和度伐利尤单抗的组合被选定在三期TOPAZ-1试验中进一步评估。TOPAZ-1试验随机分配685名未经治疗的晚期胆道癌患者,接受吉西他滨和顺铂加度伐利尤单抗或安慰剂治疗。结果显示,度伐利尤单抗组显著改善了主要终点OS(中位OS : 免疫治疗组 12.8个月 vs. 安慰剂组 11.5个月;24个月OS为24.9% vs. 10.4%;95% CI为0.66–0.97;P=0.021)。度伐利尤单抗组还在PFS(中位PFS 7.2个月 vs. 5.7个月;HR 0.75,95% CI 0.63–0.89;P=0.001)和ORR(26.7% vs. 18.7%)方面表现更好。亚组分析未显示PD-L1表达或原发肿瘤部位对疗效有显著影响。基于这些结果,FDA于2022年批准了吉西他滨、顺铂和度伐利尤单抗的组合,最新的NCCN指南推荐此方案作为晚期CCA首选的一线治疗选项。

同样,KEYNOTE-966试验评估了化疗联合免疫检查点抑制剂在不可切除的、局部晚期或转移性胆管癌或胆囊癌患者一线治疗中的效果。该试验是迄今为止在CCA患者中规模最大的三期研究。试验中,533名患者接受帕博利珠单抗加吉西他滨和顺铂治疗,536名患者接受安慰剂加吉西他滨和顺铂。对于主要终点OS,免疫化疗组为12.7个月,安慰剂组为10.9个月(HR 0.83,95% CI 0.72–0.95;单侧P=0.0034)。与TOPAZ-1试验不同,两组均允许维持吉西他滨治疗,并无最大持续时间限制,而顺铂给药最多为八个周期。这可能解释了两个组之间总反应率相同(29%)的原因。基于这两项试验,ICI在晚期CCA一线治疗中的作用得到了坚实确认。日前,两项试验均公布了中国地区的数据,并在中国获得了晚期胆道癌适应症的批准。

三、免疫化疗与靶向药物组合研究

在中国地区,基于免疫化疗的基础上,加入靶向药物的组合展现了良好的前景。在复旦大学的一项前瞻性Ⅱ期临床研究中,特瑞普利单抗联合仑伐替尼加GEMOX化疗显示出令人鼓舞的疗效。截至2022年7月1日,中位随访时间为23.5个月,30名接受该治疗方案的肝内胆管癌患者的ORR为80%,中位OS为22.5个月。在北京协和医院赵海涛团队进行的一项回顾性研究中,三联四药方案的中位OS为14.3个月,中位PFS为8.63个月,ORR为52.8%,显示了该方案在真实世界中的有效性和安全性。

四、围手术期免疫治疗的新兴方向

近年来,围手术期的前瞻性临床试验为胆管癌研究开启了新方向。在新辅助治疗中,度伐利尤单抗联合GC化疗的缓解率高于单纯GC化疗,这与度伐利尤单抗联合GC化疗在治疗不可切除/转移性BTC的III期临床研究(TOPAZ-1)结果相似,但缓解率提高了5倍。研究结果提示,相较传统化疗,GC化疗联合免疫新辅助治疗局部BTC具有显著疗效,是一种理想的新辅助治疗方案。

首先,该方案显著提高了短期的总体缩瘤率,其次,在患者的长期生存上亦有显著获益。在能够手术的肿瘤患者中,新辅助阶段采用免疫联合化疗的方法整体效果显著。部分原因可能是患者在此阶段体能状况较好,免疫系统功能完备,更容易从免疫治疗中获益。接受免疫联合化疗的新辅助治疗后,更多患者能够进行根治性手术,并获得更大的生存获益。这也表明,在新辅助阶段,免疫联合化疗是一种极具潜力的治疗策略。

上一篇: 简单用降糖药,就能预防痴呆?最新研究:这...

下一篇: EASL 2024:人血白蛋白在ACLF...


 本站广告