编者按

血清可溶性程序性死亡蛋白-1（sPD-1）和程序性死亡蛋白配体-1（sPD-L1）在HBV感染中发挥重要作用。已有研究表明血清sPD-1水平可作为预测核苷治疗后病毒学应答的指标，也可预测慢乙肝患者的疾病进展风险，包括严重肝脏炎症、肝癌风险。

近期，中山大学附属第三医院谢婵教授和彭亮教授团队在APASL 2024大会上报道的一项sPD-L1相关研究已正式发表，研究表明聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）治疗24周时sPD-L1水平联合HBsAg下降幅度是48周时HBsAg清除的独立预测因素。

研究方法

回顾性研究纳入280例年龄为 18 - 60岁，HBsAg阳性> 6个月，服用NAs超过12个月、HBV DNA和HBeAg阴性、HBsAg < 1500 IU/mL且患有代偿性肝病的患者。这些患者接受PegIFNα-2b联合NAs治疗48周，随访48周。主要疗效指标为48周时的HBsAg清除，定义为HBsAg < 0.05 IU/mL或< 1 COI。次要疗效指标为48周时的HBsAg血清学转换，定义为HBsAg < 0.05 IU/mL或< 1 COI，且抗-HBs > 10 mIU/mL。

患者基线

大多数患者为男性（90.0%），且有HBV感染家族史（43.2%）。HBsAg清除组和未清除组在性别、年龄、ALT水平、基线白细胞（WBC）计数或HBV家族史方面均无显著差异。HBsAg清除组的基线HBsAg水平[127.0（IQR 33.2 -402.8）IU/mL]明显低于HBsAg未清除组[555.8（IQR 199.6 - 823.3）IU/mL]，p < 0.001)。经倾向评分匹配（PSM）后，每组86例患者之间的基线HBsAg水平无显著差异。

患者基线

研究结果

1. HBsAg清除组在PegIFNα-2b治疗24周时的sPD-L1较基线显著升高

在整体队列中，HBsAg清除组的基线血清sPD-L1水平[59.3（IQR 29.0 -164.9）pg/mL]显著低于未清除组[132.4（IQR 36.2-276.0）pg/mL，p = 0.004]。各组间基线sPD-1水平无显著差异，倾向评分匹配（PSM）后的结果类似。

HBsAg清除组和未清除组的基线血清（A）sPD-1和（B）sPD-L1水平；PSM后两组基线血清（C）sPD-1和（D）sPD-L1水平

两组患者在接受PegIFNα-2b治疗12时后，sPD-1水平均显著升高。而仅有HBsAg清除组的sPD-L1水平在治疗24周时显著升高。

整个队列中sPD-1和sPD-L1水平（A-B）HBsAg清除组（C-D）HBsAg未清除组；（E-H）PSM后两组的sPD-1和sPD-L1水平

HBsAg水平变化与12周时sPD-1升高呈负相关（R = - 0.20，p = 0.01），同样与24周时sPD-L1升高呈负相关（R = - 0.18，p = 0.02）。

PegIFNα-2b治疗后HBsAg水平变化与（A）sPD-1（B）sPD-L1变化的相关性

2. 24周时sPD-L1升高和HBsAg下降是HBsAg清除的独立预测因素

多因素logistic回归分析，24周时sPD-L1升高和HBsAg下降与PegIFNα-2b治疗48周时的HBsAg清除独立相关。24周时，sPD-L1上升幅度越大、HBsAg下降幅度越明显，实现HBsAg清除的可能性越高。预测HBsAg清除率的最终公式为：Logit（P）= −3.251 + 14.635 × log（sPD-L1_24w−0w）+ 4.765 × log （HBsAg_0w−24w）。而24周时sPD-1升高幅度及HBsAg下降越显著，越有可能实现HBsAg血清学转换。预测HBsAg血清学转换率的最终公式为：Logit（P）= −4.348 + 1.002 × log（sPD-1_24w−0w） + 2.577 × log（HBsAg_0w−24w）

CHB患者接受PegIFNα-2b治疗48周时HBsAg清除的预测因素

ROC曲线分析显示：24周时sPD-L1升高联合HBsAg下降对于HBsAg清除的预测价值最高，AUROC为0.907（95% CI：0.861 - 0.953，p < 0.001）。

ROC曲线分析不同因素对于HBsAg清除的预测价值

肝霖君有话说

本研究显示接受PegIFNα治疗后血清sPD-L1升高幅度越大、HBsAg下降幅度越明显，实现HBsAg清除的可能性越高。PD-1和PD-L1等免疫抑制分子的上调可能导致慢乙肝T细胞的耗竭，这表明调节PD-1/PD-L1轴对于实现HBsAg清除具有重要意义。研究者推测PegIFNα通过上调sPD-1的表达并可能促进PD-L1从膜上脱落，从而抑制PD-1/PD-L1通路，最终逆转肝脏的免疫耐受状态并激活免疫应答。免疫检查点抑制剂在乙肝治疗中已显示出良好的前景。例如，新开发的基于抗-PDL1-IFNα融合蛋白能够打破慢乙肝免疫耐受，有望实现临床治愈。

因此，更加深入探索免疫相关要素的功能及相互作用，以全面了解PD-L1/PD-1在慢乙肝患者免疫调节中的作用机制，可对未来的治疗研究和临床实践提供指导。

参考文献：  

Chen X, Zhang B, Song X, et al. Serum sPD-1 and sPD-L1 as predictive biomarkers for HBsAg clearance in HBeAg-negative CHB patients undergoing IFN-based therapy[J]. Aliment Pharmacol Ther. 2024, 60(5):593-603.