基因治疗近年来取得了显著进展，研究发现超过4000个编码蛋白的基因与超过6000种遗传病有关，而新一代测序技术极大地改变了遗传疾病的诊断方式。大多数遗传性疾病被认为是极罕见的，定义为患病率低于1:100000。然而，在已经批准的12种基因治疗中（不包括RNA疗法），仅有一种针对的是罕见病。

基因治疗是指通过纠正或补偿缺陷基因的表达来改变活细胞的生物学特性以达到治疗目的的治疗手段，主要作用机制包括正常基因替换致病基因、使不能正常工作的基因失活或者引入新的或修饰的基因等方式。

由于超80%的罕见病多为单基因遗传病，基因治疗可纠正潜在的遗传缺陷，实现更精准有效的治疗。

目前基因治疗药物按照DNA和RNA分为两类，分别包括离体基因治疗（CAR-T细胞、CRISPR等基因编辑）、在体基因治疗（体内基因编辑、递送基因片段）、反义寡核苷酸、RNA干扰、RNA激活、mRNA、RNA编辑等产品。

中国台湾学者探讨了三种适合各种罕见遗传疾病的基因补充疗法方法：利用慢病毒载体修饰的自体CD34+造血干细胞移植、腺相关病毒(AAV)向肝脏的全身递送以及AAV向脑脊液和大脑的局部递送。

其中腺相关病毒疗法是通过全身递送AAV到肝脏可以有效治疗某些疾病，但存在一些限制，比如患者体内存在的抗病毒衣壳抗体可能阻碍治疗效果。此外，肝细胞更新会导致转基因表达随时间下降。

局部递送AAV到脑脊液和大脑是对于神经系统疾病治疗是一种挑战，因为需要确保病毒载体能够广泛分布以覆盖所有受影响的脑区。

学者还讨论了RNA疗法作为治疗罕见病的有前景的方法，以及基因编辑技术的应用。单链DNA或RNA寡核苷酸可以结合RNA并阻止基因表达、调节剪接、切割DNA-RNA杂交体并通过RNase H靶向miRNA等。双链短干扰RNA(siRNA)可以通过RNA诱导的沉默复合物(RISC)抑制目标RNA的表达。

文章提出了一个关于这些基因疗法的潜在商业模式，并强调了基因疗法在治疗罕见病方面的重要性及面临的挑战。

原始出处：

Wuh-Liang, Hwu,Gene therapy for ultrarare diseases: a geneticist's perspective.[J] .J Biomed Sci, 2024, 31: 0.