奥妥珠单抗+来那度胺

利妥昔单抗联合来那度胺（R²）是复发性惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤的首选方案。与利妥昔单抗相比，奥妥珠单抗具有增强的抗体依赖性细胞毒性和吞噬能力，联合来那度胺的疗效可能更优。为了确定来那度胺联合固定剂量奥妥珠单抗治疗复发和难治性惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的推荐2期剂量、安全性和疗效，MD安德森癌症中心Loretta J. Nastoupil教授牵头一项1/2期研究，近日发表于柳叶刀子刊EClinicalMedicine。

研究方法

该研究为研究者发起的单中心、单臂、开放标签、1/2期临床试验，纳入成人CD20阳性、既往至少1线治疗的复发或难治性WHO 1-3A级滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤患者（ECOG 0-2），排除持续转化为侵袭性淋巴瘤的患者。 1期部分为3+3剂量递增设计，静脉注射1000mg奥妥珠单抗联合三个预定义水平口服来那度胺，并确定来那度胺20mg作为推荐的2期剂量。在2期部分，患者接受诱导治疗， 28天/周期X 6，来那度胺20mg联合静脉注射奥妥珠单抗1000mg。对联合治疗有反应的患者可以接受最多6个额外周期(总共最多12个周期)的联合治疗。在第6周期后，所有缓解患者每2个月继续服用奥妥珠单抗，从治疗开始共30个月。超过6个周期的联合治疗的周期数由研究者自行决定，包括允许个体化治疗，以最大限度地提高反应，同时最小化药物暴露。

共同主要终点包括安全性和诱导治疗后的总缓解率（Cheson 2007标准），次要终点为诱导治疗后的完全缓解率和至事件终点的时间，包括至进展时间、无进展生存期和总生存期。

研究结果

共纳入66例患者并进行治疗，其中1期9例、2期57例。所有患者都进行了安全性评估，接受推荐的2期剂量来那度胺20mg治疗的60例患者进行疗效评估。60例患者中有27例(45%)为POD24, 12例(20%)患者对末线治疗难治，15例(25%)患者对利妥昔单抗难治，75%的患者接受过化疗。 

66例患者中64例(97%)完成了6个周期的诱导治疗，符合维持治疗的条件。其中27例(41%)患者仅接受了6个周期的联合治疗，并接受奥妥珠单抗维持治疗；25例(38%)患者完成了12个周期联合治疗。

3-4级血液学毒性包括中性粒细胞减少21%(14/66)和血小板减少11%(7/66)，无发热性中性粒细胞减少。最常见的非血液学毒性多为1-2级，3-4级非血液学毒性包括肺部感染8%(5/66)、疲劳8%(5/66)和皮疹6%(4/66)。66例患者中有18例(27%)报告严重不良事件(SAE)，最常见的包括肺部感染(n=5.8%)、脓毒症(n=3.5%)、发热(n=2.3%)和窦性心动过缓(n=2.3%)。随访期间特别关注的不良事件包括1例肿瘤溶解综合征和1例意外妊娠。3例患者出现第二原发恶性肿瘤，包括1例皮肤鳞状细胞癌、1例透明细胞肾细胞癌和1例治疗相关性急性髓系白血病(AML)。

根据Cheson 2007标准，90% (54/60)的患者在诱导结束时达到总缓解，达到预定的疗效终点；诱导结束时33%(20/60)的患者完全缓解，12个月时完全缓解率提高到50%；最佳总缓解率为97%，最佳完全缓解率为68%。Lugano 2014进行的事后分析显示，总缓解率为98%，完全缓解率为75%。中位随访41.7个月，中位无进展生存期、至进展时间和总生存期未达到，4年无进展生存率为55%，至进展时间为56%，总生存率为84%。POD24亚组诱导结束时总缓解率和完全缓解率分别为98%和33%，中位无进展生存期、至进展时间和总生存期分别为44.2个月、44.2个月和未达到（随访42.7个月）。

 

ECOG评分>1 (p=0.0003)和既往化疗(p=0.013)与较差的无进展生存期和至进展时间显著相关。FLIPI评分≥3、POD24升高和利妥昔单抗难治性疾病与无进展生存期和至进展时间下降趋势相关，但无统计学意义。以下因素与较差的无进展生存期或至进展时间无关：年龄≥65岁、男性、非滤泡性淋巴瘤组织学、骨髓受累、Ann Arbor晚期、接受6个周期vs > 6个周期的来那度胺(图4)、≥2线既往治疗、使用生长因子支持。

总结

该研究长期随访表明，口服来那度胺联合奥妥珠单抗治疗复发和难治性惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者安全且疗效较好，并且缓解持续时间较长；POD24和利妥昔单抗难治的高危亚组缓解良好，但似乎生存趋势较差，只是没有达到统计学意义。基于接受6个周期vs > 6个周期的来那度胺不影响无进展生存期或至进展时间，或许较短时间的来那度胺就足以达到缓解，且在预防中性粒细胞减少和停药方面更耐受和更安全。大多数惰性非霍奇金淋巴瘤患者可能需要多线治疗，因此应该优先考虑那些治疗时间固定、毒性可控、缓解持久的方案。 该研究使用Cheson 2007标准，且缺乏对照组，因此无法进行交叉试验比较来评估疗效，需要未来开展研究将该方案与利妥昔单抗联合来那度胺进行比较。

参考文献

Gurumurthi A,et al.Safety and activity of lenalidomide in combination with obinutuzumab in patients with relapsed indolent non-Hodgkin lymphoma: a single group, open-label, phase 1/2 trial.EClinicalMedicine . 2024 Jul 27:74:102747. doi: 10.1016/j.eclinm.2024.102747.