随着CAR-T的问世和发展，复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗格局也发生了革命性的变化。然而，骨髓瘤细胞的异质性给单靶点免疫疗法带来巨大障碍，CAR-T治疗后复发的患者会发生BCMA丢失，是CAR-T耐药重要机制，而开发新的靶点和双特异性CAR就是针对单靶点缺陷的主要策略。BCMA/GPRC5D 双特异性CAR-T细胞可用于BCMA逃逸驱动的复发，在临床前模型中证实具有良好疗效，其人体研究值得期待。

徐州医科大学附属医院血液科李振宇、徐开林团队与上海雅科生物科技有限公司合作，近日在国际知名期刊《The Lancet Haematology》发表全球首款BCMA/GPRC5D双特异的CAR-T细胞治疗I期研究结果。徐医附院血液科周典、孙乾和夏洁云医生为论文第一作者，李振宇、徐开林教授和雅科生物张鸿声教授为论文共同通讯作者。

该研究是BCMA/GPRC5D双特异性CAR-T细胞的首次人体研究，共21例18-75岁RRMM患者接受4个剂量的BCMA/GPRC5D双特异性CAR-T细胞治疗（0.5×10⁶、1.0×10⁶、2.0×10⁶和4.0×10⁶CAR-T细胞/Kg），包括剂量递增期和延展期，最大耐受剂量为2.0×10⁶ CAR-T细胞/Kg。ORR高达86%，CR率达62%，MRD阴性率达81%，10个月无进展生存率为67%。12例回输剂量为2.0×10⁶ CAR-T细胞/Kg的患者的ORR为92%，CR率为75%。CRS发生率为71%，且均为1-2级；仅1例回输最大耐受剂量（4.0×10⁶ CAR-T细胞/Kg）的患者发生1级ICANS。在最大耐受剂量及以下的患者中，未观察到ICANS或3级以上重要器官毒性。5例(24%)患者发生指甲改变，未观察到小脑毒性。并且对于BCMA阴性或GPRC5D阴性多发性骨髓瘤细胞患者，BCMA/GPRC5D CAR-T细胞治疗的ORR分别为100% (n=4)和83% (n=6)。在中位随访5.8个月时，21例患者中有16例(76%)保持缓解。

华中科技大学同济医学院附属协和医院梅恒教授针对该研究同期发表评论认为，双靶点CAR设计具有独特的优势，包括针对更广泛的多发性骨髓瘤细胞群体，减轻单靶点逃逸，协同激活和功能增强，进一步促进疗效或安全性的提高，避免某些单靶点的on-target off-tumour毒性。该研究也表明抗BCMA /GPRC5D CAR-T细胞治疗RRMM的可行性，且具有良好的安全性和疗效。这对多发性骨髓瘤的治疗和潜在治愈具有重要意义。通过更长时间的随访、更大样本量和多中心随机对照或配对比较研究，可以进一步评估其长期疗效。

参考文献

1.Zhou D, et al. Anti-BCMA/GPRC5D bispecific CAR T cells in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: a single-arm, single-centre, phase 1 trial.Lancet Haematol . 2024 Jul 23:S2352-3026(24)00176-5. doi: 10.1016/S2352-3026(24)00176-5.

2.Li C, et al.Anti-BCMA/GPRC5D bispecific CAR T cells for relapsed or refractory multiple myeloma: is 1 + 1 greater than 2?Lancet Haematol . 2024 Jul 23:S2352-3026(24)00205-9. doi: 10.1016/S2352-3026(24)00205-9.