新型脂肪因子Metrnl在多囊卵巢综合征中的研究进展

时间:2024-08-11 06:03:11   热度:37.1℃   作者:网络

Metrnl是一种新型脂肪因子,在白色脂肪组织中高度表达,在营养神经、改善胰岛素抵抗、刺激白色脂肪组织褐变、免疫炎症等方面起重要作用。Metrnl参与了重塑脂肪结构、改善脂肪细胞功能、抑制脂肪组织及骨骼肌炎症、调节脂代谢、调节炎症因子等环节。多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期妇女最常见的生殖内分泌代谢疾病,以稀发排卵或无排卵、临床或生化高雄、卵巢多囊样改变为特征,发病率约5%10%。PCOS的发病机制尚不明确,肥胖、高雄激素血症、高胰岛素血症相互作用,在PCOS的发生发展中起重要作用。本文就Metrnl的结构和功能及其在PCOS中的研究进展进行综述。

脂肪组织是一种高度活跃的内分泌器官,能够分泌多种脂肪因子和细胞因子,参与能量稳态、糖脂代谢、胰岛素敏感性、免疫炎症反应和心脑血管功能的调节。

近年来,脂肪因子在肥胖及其相关疾病中的作用成为研究热点,主要是探索脂肪因子的功能和靶标,为以后的临床治疗提供更多依据。Metrnl是近年来发现的一种新型脂肪因子,因其独特的结构和功能引起人们广泛关注。

Metrnl受运动、冷暴露、高脂饮食、炎症刺激表达上调,在促进神经突延伸、增强白色脂肪褐变、改善胰岛素敏感性、调节脂质代谢和炎症反应方面具有重要作用,是一种很有前途的生物标记物,也是相关疾病的潜在治疗靶点。

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种多基因、多因素导致的高度异质性疾病,发病机制尚不明确,肥胖、胰岛素抵抗、雄激素过高在其发生发展中起重要作用,目前尚无彻底治愈的有效方式。目前国内外研究多聚焦于Metrnl的神经营养作用、胰岛素敏感性调节作用和免疫炎症调节作用及其与肥胖的关系,对于Metrnl与PCOS的相关研究有限且结论不一。

为了进一步探索Metrnl与PCOS的关系及其潜在的治疗作用,我们将Metrnl的结构及生物学功能进行总结,并将Metrnl与PCOS危险因素的相关性及其在PCOS中的研究进展进行综述。

一、Metrnl的结构及生物学功能

2008年,Li等通过基因检测和生物学信息分析,在限制热量的大鼠模型脂肪库中发现了一种新型脂肪因子—Metrnl,它与神经因子流星蛋白(Meteorin)有40%相同的氨基酸序列,不同于Meteorin主要在大脑中表达,Metrnl则在皮下脂肪组织中高度表达。通过实时PCR检测,Metrnl在体内显示出相对较广的分布,在白色脂肪组织和屏障组织中表达水平很高,并且在营养神经、调节胰岛素敏感性、代谢、免疫炎症反应和心血管功能方面具有重要作用。

因其分布和功能不同,Metrnl也被称为Cometin(神经营养因子)、Subfatin(脂肪因子)、IL-41(细胞因子)。首先,作为神经营养因子,Metrnl能通过JAK-STAT3、MEK-ERK途径促进体外神经突生长和成神经细胞迁移,支持体内螺旋神经节神经元的存活。

其次,在寒冷、运动条件下,Metrnl会刺激嗜酸性粒细胞向脂肪组织浸润,促进嗜酸性粒细胞依赖信号IL-4/IL-13的释放,从而激活M2型巨噬细胞,增加脂肪细胞中儿茶酚胺的产生,促进白色脂肪组织褐变基因表达,刺激产热而参与冷适应。

再次,Metrnl能通过自分泌/旁分泌途径增加PPAR-γ的产生,从而通过PPAR-γ途径促进白色脂肪细胞分化,抑制脂肪组织炎症,促进脂质代谢,降低高脂饮食诱导的胰岛素抵抗。

此外,Metrnl能促进抗炎因子(如IL-10、TGF-β)的表达,降低促炎因子(如TNF-α、IFN-γ、IL-1β)的表达,通过调节免疫炎症反应而参与皮肤、关节、肠道、呼吸道的炎性疾病,心血管疾病及脓毒症,PCOS及肥胖等疾病的发生发展。

二、Metrnl与PCOS危险因素的关系

PCOS是生殖异常和代谢异常的综合征,其发病原因贯穿女性整个生命周期,是基因编码、表观遗传、神经内分泌、激素、代谢、炎症、饮食和运动、环境因素相互作用的结果。 肥胖、胰岛素抵抗、慢性炎症、不健康饮食和生活方式等在PCOS的发病机制中起重要作用。

1.Metrnl与肥胖:肥胖在PCOS的发病中起重要作用。Metrnl作为一种新型脂肪因子,与肥胖的确切关系尚不明确。

Li等在体外细胞实验中发现,小鼠3T3-L1前脂肪细胞分化期间Metrnl表达增加了23倍,同时发现Metrnl在高脂饮食(HFD)喂养的肥胖小鼠脂肪组织中高表达。

Löffler等研究发现,肥胖儿童脂肪组织中Metrnl表达水平较瘦儿童更高,这与Li等的研究结果具有一致性。不同的是,他们发现人SGBG脂肪细胞体外分化期间Metrnl表达水平降低;进一步研究发现,Metrnl的过表达抑制了脂肪形成的调节剂PPAR-γ和成脂基因(如FABP4)的表达,从而抑制了脂肪细胞分化。而小干扰RNA(siRNA)敲除Metrnl则略微增加了SGBS细胞的成脂能力。

由此可见,人脂肪组织Metrnl可以抑制脂肪细胞的生成,这与Li等发现的小鼠脂肪组织Metrnl促进脂肪细胞分化的研究结果相矛盾,作者分析可能与Metrnl基因表达的物种差异性及实验中涉及的与Metrnl结合的调节脂肪生成的共因子不同有关。

血清Metrnl水平可能与BMI、体脂百分比、腰围、臀围等身体测量指标有关。有研究表明,肥胖儿童和青少年的血清Metrnl水平显著低于健康对照组,并与肥胖相关指标(BMI和腰围)呈负相关。相反,Wang等发现,超重和肥胖成人受试者的血清Metrnl水平高于正常体重受试者,并且与BMI、腰围呈正相关。而Chung等发现,血清Metrnl水平与非糖尿病受试者的体重、BMI、腰围呈负相关,而在糖尿病受试者中没有相关性。

以上研究结果表明,在肥胖人群中,血清Metrnl表达水平与肥胖指标的关系尚不明确,可能与年龄、肥胖程度及伴随疾病有关;在糖尿病人群中,血清Metrnl表达水平与身体测量指标没有相关性。

但是,Du 等对321例中国2型糖尿病患者血清Metrnl水平和内脏脂肪面积 (visceral fat area,VFA)进行相关分析发现,与非内脏脂肪肥胖组 (VFA<100 cm2)相比,血清Metrnl在内脏脂肪肥胖(visceral fat obesity,VFO)组 (VFA ≥100cm2)的表达水平更低,且血清Metrnl水平与VFA呈负相关,与体重、BMI、腰围没有相关性,这与Chung等的研究结果一致。而且调整影响Metrnl的混杂因素(年龄、性别、身高、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、血清白蛋白、尿素、肌酐、尿素氮)后,血清Metrnl水平与VFA仍呈负相关。

该研究还根据ROC曲线得出预测VFO的血清Metrnl水平的最佳临界值为671.3 ng/ml,提示VFA可能是研究肥胖与Metrnl关系更为严谨的一个指标。以上结果提示,血清Metrnl与肥胖指标相关,但具体关系仍有争议,有待于更大样本量及不同人群中的进一步研究,而且Metrnl在脂肪组织和血清中表达水平似乎不一致,也需要更深入的研究。

2.Metrnl与胰岛素抵抗:脂肪细胞功能失调会诱发全身慢性炎症、脂毒性,及线粒体、内质网、溶酶体功能障碍而产生胰岛素抵抗。

Li等创建了脂肪细胞特异性Metrnl基因敲除小鼠(Metrnl-/-)和脂肪细胞特异性Metrnl基因过表达的小鼠(Metrnl Tg),两组小鼠分别给予正常饮食和高脂饮食喂养16周。在正常饮食喂养下,Metrnl-/-小鼠、Metrnl Tg小鼠和对照组小鼠的血糖浓度和胰岛素敏感性均无差别;但在高脂饮食下,在Metrnl-/-小鼠中胰岛素抵抗表现的更严重,在Metrnl Tg小鼠中胰岛素敏感性显著增强。给予高脂饮食喂养的Metrnl-/-小鼠静脉注射重组Metrnl一周,虽能增加其循环Metrnl浓度,却无法逆转其胰岛素抵抗。这表明局部脂肪组织Metrnl缺乏加剧了高脂饮食诱导的胰岛素抵抗,脂肪细胞Metrnl过表达可防止高脂饮食诱导的胰岛素抵抗,但血清Metrnl似乎与胰岛素敏感性无关。

该研究还发现,与对照组相比,Metrnl-/-小鼠的白色脂肪细胞大小明显减小,Metrnl Tg小鼠中平均白色脂肪细胞大小增加,且Metrnl上调了脂肪代谢相关基因,提示Metrnl能扩张脂肪细胞、调节脂肪代谢。此外,与对照组小鼠相比,Metrnl-/-小鼠、Metrnl Tg小鼠的血清脂联素和瘦素水平没有变化,Metrnl-/-小鼠脂肪组织中的TNF-α表达显著增加,Metrnl Tg小鼠脂肪组织中的TNF-α表达显著降低,说明Metrnl能抑制高脂饮食诱导的慢性炎症。

这些结果提示Metrnl可能通过脂肪细胞重塑、改善脂肪细胞代谢、抑制脂肪细胞炎症来拮抗肥胖诱导的胰岛素抵抗。进一步的研究显示,Metrnl增强了Metrnl Tg小鼠白色脂肪组织中胰岛素刺激的AKT磷酸化,PPARγ蛋白在Metrnl Tg小鼠的脂肪组织中显著增加,而PPARγ抑制剂完全消除了高脂饮食喂养的Metrnl Tg小鼠中Metrnl的胰岛素增敏作用,说明脂肪细胞Metrnl通过PPARγ途径改善了胰岛素抵抗。以上研究结果表明,脂肪细胞Metrnl通过自分泌或旁分泌局部作用于脂肪组织来调节胰岛素敏感性。

Lee等观察到,体外分化的C2C12肌管细胞在接受急性或慢性电脉冲刺激后,细胞培养基和细胞裂解物中的Metrnl浓度、Metrnl mRNA表达及肌肉收缩的关键因子AMPKα1/2磷酸化增加。AMPK的激活在调节骨骼肌葡萄糖摄取、脂肪酸氧化、线粒体氧化和胰岛素敏感性等方面具有重要作用。

研究人员在特定时间以各种浓度的Metrnl刺激C2C12肌管细胞,发现Metrnl以剂量和时间依赖性方式增加了AMPKa1/2磷酸化 、乙酰辅酶a羧化酶的磷酸化和葡萄糖的摄取。同时,他们在来自野生型小鼠股四头肌组织制备的原代成肌细胞中也证明了Metrnl的这种生物相关性。

该研究还显示,Metrnl通过增加细胞内钙的浓度来激活AMPKα1/2,促进p38丝裂原活化蛋白激酶和TBC1D1磷酸化。这些磷酸化事件将葡萄糖转运蛋白(GLUT4)转移到质膜,从而促进葡萄糖转运到细胞中,改善了胰岛素抵抗。以上研究结果提示,Metrnl除了通过改善脂肪细胞功能障碍来改善整体胰岛素抵抗外,还可通过增加骨骼肌对葡萄糖的摄取来影响胰岛素敏感性。

越来越多的研究表明,肥胖引起的低度慢性炎症可引起胰岛素抵抗,巨噬细胞在慢性炎症和胰岛素抵抗中起核心作用。巨噬细胞中Metrnl的表达可由多种细胞因子诱导,TNF-α和LPS是Metrnl产生的强烈诱导因子。Metrnl还可以调节巨噬细胞对几种细胞因子(IL-4、IL-13)的表达,提示Metrnl与体内炎症反应有关。巨噬细胞通过分泌炎症因子 (如TNF-α、IL-6、IL-1β和LTB4) 参与包括JNK、IKK/NF-κb和JAK/STAT等炎症途径,从而诱导脂肪组织、肝脏和肌肉的慢性炎症,损伤胰岛素传导信号(IRS-1、AKT磷酸化),进一步导致胰岛素抵抗。这些研究结果表明,Metrnl参与巨噬细胞及其相关炎症反应,进而可能参与胰岛素敏感性的调节。

据Jung等报告,在体外实验中Metrnl以剂量依赖方式减弱了棕榈酸酯诱导的C2C12心肌细胞的NF-κB核易位、IκBα磷酸化和IL-6表达;在动物实验中,通过Metrnl治疗减轻了高脂饮食诱导的小鼠骨骼肌的NF-κB核易位、IκBα磷酸化,降低了血清TNF-α和单核细胞趋化因子-1(MCP-1)水平;经Metrnl处理减轻了高脂饮食诱导的小鼠葡萄糖耐量和胰岛素抵抗,恢复了C2C12心肌细胞和小鼠骨骼肌细胞的IRS-1和Akt磷酸损伤;进一步研究发现,Metrnl通过AMPK/PGC1α、PPARδ/PGC1α途径减轻了高脂饮食诱导的骨骼肌炎症,改善了胰岛素抵抗。以上研究结果提示,Metrnl对胰岛素敏感性的调节作用部分可能是通过发挥抗炎效应实现的。

3.Metrnl与高脂饮食、脂代谢:研究表明,高糖、高脂、低纤维饮食可破坏肠道微生态平衡,促进PCOS发展。除了葡萄糖代谢,脂质代谢也受到Metrnl基因的影响。有研究报道,低水平的血清Metrnl不仅与冠状动脉疾病的高危因素肥胖、高脂血症、炎症相关,还与其严重程度有关。提示Metrnl有望成为脂代谢异常相关疾病的有效治疗靶标。

Li等发现,脂酶活性在Metrnl Tg小鼠脂肪组织中升高,Metrnl过表达会增强血清甘油三酯清除率,降低高脂饮食诱导的小鼠模型的高甘油三酯血症。

Qi等为了研究Metrnl对血清脂质参数的影响,生成了Metrnl全身性、肠特异性和肝特异性基因敲除小鼠。在正常饮食喂养条件下,Metrnl全身、肠特异性和肝特异性基因敲除小鼠的体重、临床脂质参数[甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]和野生型小鼠相比,没有明显改变。但在高脂饮食喂养16周后,与野生型小鼠相比,Metrnl全身基因敲除小鼠的血清TG升高14%、TC降低16%、HDL-C降低24%;肠道Metrnl特异性基因敲除小鼠的临床血脂参数没有改变;肝脏Metrnl特异性基因敲除不影响小鼠血清Metrnl水平,但降低了HDL-C 24%、LDL-C 16%、TC 20%,而TG、非酯化脂肪酸没有变化。

以上研究结果提示,不同组织的Metrnl调节血脂的不同成分,肠道Metrnl可能不参与血清血脂的调节,肝脏Metrnl可能参与胆固醇的调节,脂肪组织Metrnl可能参与甘油三酯的调节。

Ding等为了评估肥胖成年人血清Metrnl水平与糖脂代谢的关系,比较了正常体重、超重、肥胖三组受试者的血清Metrnl水平,结果显示超重或肥胖受试者的血清Metrnl水平明显低于正常体重组,提示较低的循环Metrnl水平可能与不良脂质谱相关。在校正年龄、性别、BMI、糖尿病、HOMA-IR和eGFR协变量后,发现循环Metrnl水平与TG、TC、LDL-C和小而密低密度脂蛋白胆固醇(sdLDL)呈负相关,与HDL-C呈正相关。此外,Logistic回归分析表明,与最高三位数Metrnl水平相比,最低三位数的Metrnl水平与高TG、高TC和高LDL存在显著正相关。

Zhou等报道,Metrnl通过Sirt3-UCP1促进产热直接消耗脂质,减少脂质的积累,从而减轻肾脏脂毒性。以上结果均提示血清Metrnl参与血脂代谢,但具体机制尚不清楚。

4.Metrnl与体育锻炼、运动:除了不健康饮食,缺乏锻炼也是PCOS的危险因素,适度的有氧运动和阻力训练可改善胰岛素敏感性和异常雄激素水平。在运动和寒冷刺激下,Metrnl分泌增加并促进白色脂肪组织褐变,增加身体能量消耗。

有研究将48周龄的雄性小鼠分为正常饮食组和高脂饮食组,喂养16周后,每组再平均分为对照组和训练组,进行8周的常规跑步机运动;结果显示,训练组小鼠的腹部脂肪量和肝脏重量减少、肌肉能量传感网络蛋白(AMPK、SIRT1、PGC-1)水平增加,尤其是慢性高脂饮食训练组小鼠的肌肉、脂肪组织和循环中的Metrnl蛋白水平显著升高;此外,定期运动能改善血脂谱,与对照组肥胖小鼠相比,训练组肥胖小鼠HDL-C水平较高、LDL-C水平较低。提示运动能增加肌肉、脂肪组织和血清中的Metrnl水平,减少脂肪堆积,改善肥胖和不良脂质分布。

Bae等进一步的研究发现,定期训练可有效提高肥胖小鼠比目鱼肌AMPK、PGC-1α和血液Metrnl的水平,而去训练使增加的Metrnl水平恢复到运动前的状态,同时改变饮食进行再训练能快速获得更好的效果。

以上研究结果显示,运动训练通过上调肌肉能量感应网络和Metrnl蛋白水平来减轻肥胖小鼠的体重和脂肪量,规律运动对于减重是必不可少的,结合合理饮食运动效果更佳。

Javaid等报道,运动训练和改变饮食除了能降低肥胖小鼠的体重和脂肪量、改善高脂饮食诱导的胰岛素抵抗,还能减轻高脂饮食诱导的脂肪组织炎症,而且运动的抗炎作用与肌肉组织中Metrnl的诱导以及随后抑制NLRP3炎症小体的表达和激活有关。

综上所述,Metrnl与肥胖、糖脂代谢、慢性炎症及运动密切相关,可能通过影响以上环节来参与PCOS的发生发展。

三、Metrnl与PCOS

PCOS与脂肪组织功能密切相关。当暴露于过量雄激素环境下时,脂肪细胞更容易发生扩张,肥大的脂肪细胞更容易发生炎症、细胞凋亡、纤维化和游离脂肪酸的释放,导致脂肪因子分泌紊乱,脂肪因子通过对代谢和性类固醇分泌产生影响而影响PCOS的病理生理。血清Metrnl在PCOS人群中低表达,提示低水平血清Metrnl似乎是PCOS的一个潜在的危险因素。

肥胖,尤其是内脏性肥胖在PCOS中非常常见,PCOS患者血清Metrnl表达水平和肥胖指标相关。有研究显示,血清Metrnl在PCOS组中的表达水平较健康对照组低,在PCOS肥胖组表达水平更低,而且PCOS患者血清Metrnl与BMI成负相关。然而也有研究显示,血清Metrnl在PCOS组中高表达。

西安高新医院在61例PCOS患者和58例健康对照人群中对血清Metrnl表达水平及其与肥胖指标的相关性进行了研究,结果发现POCS组血清Metrnl表达水平高于正常对照组;在健康对照组中,正常体重组和肥胖组之间血清Metrnl浓度无统计学差异(P>0.05);而在PCOS组中,肥胖组的血清Metrnl水平显著高于正常体重组,差异有统计学意义(P<0.05);进一步Spearman 相关性分析显示,PCOS组中血清Metrnl与BMI成正相关。提示血清Metrnl在PCOS人群中高表达,在PCOS肥胖人群中表达水平更高,Metrnl可能独立于肥胖与PCOS相关。

以上两个研究结果截然相反,可能与研究对象年龄(18~36岁 vs. 21~30岁)、肥胖临界值(BMI≥28kg/m2 vs. BMI≥24kg/m2)、样本量(131例 vs. 61例)不同有关,具体结论有待于更多更大样本量、年龄及BMI相匹配的高质量研究验证。

Deniz对30例PCOS患者与30例健康人群进行病例对照研究发现,PCOS组的血清Metrnl水平低于健康对照组,同时多元线性回归分析显示血清Metrnl浓度与BMI没有相关性。由于这项研究的样本量较少,并没有对研究对象按BMI分层进行分析以及种族的差异,该研究并不能说明PCOS患者血清Metrnl浓度与肥胖的关系。运动能上调Metrnl表达、增强白色脂肪组织褐变、增加能量消耗从而抑制脂肪堆积、改善肥胖,所以在研究设计时要考虑受试者的运动情况。

由于目前研究有限,样本量、肥胖临界值、种族及研究方法的差异,以及未考虑受试者的运动情况,BMI并不能很好的反映身体肌肉、脂肪含量等因素,血清Metrnl在PCOS中与肥胖的关系尚不能得出具体结论,未来需更多更严格的研究进行阐述。

PCOS是排卵障碍的常见原因,肥胖、高胰岛素-高雄激素血症会通过影响卵泡发育、卵母细胞质量、胚胎着床、子宫内膜容受性、黄体功能等而导致不孕和自然流产风险增加。

陈佩佩等以PCOS导致不孕的患者为研究对象,分为 PCOS-胰岛素抵抗(IR)组和PCOS-非胰岛素抵抗(nonIR)组,并以年龄匹配的同期因单纯输卵管因素不孕行IVF-ET助孕的患者为对照组,对Metrnl与胰岛素水平做相关性研究。

研究显示,PCOS-IR组、PCOS-nonIR组和对照组三组的血清 Metrnl 水平依次升高,且差异有统计学意义(P<0.05);PCOS组患者血清 Metrnl 水平与空腹胰岛素、HOMA-IR、TG呈负相关。提示低水平血清Metrnl与PCOS胰岛素抵抗具有相关性,正常水平或高表达Metrnl可能对胰岛素敏感性是有益的影响,Metrnl有望成为治疗PCOS合并IR的分子靶标。该研究中低获卵率组空腹胰岛素水平、HOMA-IR值、伴IR的患者比例较高获卵率组升高,临床妊娠组血清 Metrnl水平明显低于非妊娠组,提示血清Metrnl可能通过参与IR影响PCOS的胚胎发育。

研究进一步观察了三组受试者卵泡液中的Metrnl水平,PCOS-IR组、PCOS-nonIR组和对照组三组的卵泡液Metrnl 水平逐渐升高,但差异无统计学意义(P>0.05),卵泡液Metrnl 水平与 HOMA-IR呈负相关,卵泡液中 Metrnl 水平与 2PN受精数、2PN 卵裂数呈正相关。说明卵泡液中Metrnl可能主要通过卵巢局部作用影响卵母细胞发育。卵泡液是卵母细胞存在的微环境,卵泡液和血液通过血液-卵泡液屏障进行物质交换,血液中的代谢产物(葡糖糖、电解质、蛋白质、肽等)可以迅速补充到卵泡液中以满足卵泡的发育,卵泡液和血液中某些代谢产物成分是相似的。但研究显示PCOS患者血清Metrnl与卵泡液Metrnl无显著相关性,其具体机制尚不清楚,可能是将来研究的热点。PCOS患者卵巢局部也存在低度慢性炎症,而Metrnl与慢性炎症、卵泡发育及卵母细胞质量的相关研究有限,仍需进一步研究。

Fouani等在一项以60例PCOS复发性流产(PCOS-RPL)、60例PCOS不孕(PCOS-Inf)和60例健康对照者为研究对象的研究中发现,与健康对照组相比,PCOS-RPL组、PCOS-Inf组的血清Metrnl、脂联素水平较低,同型半胱氨酸、超敏C反应蛋白水平较高,游离睾酮、空腹胰岛素和HOMA-IR水平也明显更高;在PCOS亚组中,PCOS-Inf组的空腹胰岛素水平、HOMA-IR值、游离睾酮、LH/FSH比值较PCOS-RPL组更高,而且PCOS患者血清Metrnl与糖代谢参数(空腹血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、同型半胱氨酸成负相关。以上研究结果提示,Metrnl可能通过参与胰岛素抵抗、炎症而对PCOS患者的生育力产生影响,其具体机制仍需进一步研究。

慢性炎症是PCOS的重要病理机制。PCOS患者的炎症标志物水平较高,并且肥胖和胰岛素抵抗会加剧这种慢性炎症状态。有研究显示,与健康对照组相比,PCOS患者超敏C反应蛋白水平较高,血清Metrnl水平较低,血清Metrnl与血清超敏C反应蛋白无相关性。也有研究显示PCOS患者血清Metrnl和超敏C反应蛋白水平均较对照组高,而且血清Metrnl与血清超敏C反应蛋白成正相关。有研究证明Metrnl是一种具有抗炎作用的因子,Metrnl可能通过激活巨噬细胞调节炎症因子的释放抑制脂肪组织、肌肉组织的炎症参与PCOS的炎症反应,但PCOS患者血清Metrnl水平与慢性炎症指标的关系尚不明确,仍需进一步的研究。

此外,有研究显示,Metrnl与脂代谢、性激素水平有关。有研究显示在PCOS人群中,血清Metrnl 水平与TG、TC、HDL、LDL、T、LH/FSH值都没有相关性。还有研究显示,PCOS患者血清Metrnl 水平与TG呈负相关,而与TC、HDL、LDL没有相关性。Metrnl可能通过调节脂质代谢相关蛋白、提高脂酶活性、促进产热消耗脂质来参与PCOS的脂质代谢调节,但具体机制尚不清楚。也有研究显示,在PCOS人群中血清Metrnl与游离睾酮(FT)呈正相关,与LH、FSH无关。高雄激素血症和 PCOS 患者代谢失调密切相关,PCOS 患者血清Metrnl水平与游离睾酮水平正相关可能有重要意义,但在PCOS中血清Metrnl如何调节性激素分泌仍需进一步研究。

综上所述,Metrnl可通过多个方面影响PCOS,但目前研究有限,部分研究结果之间存在矛盾,未来仍需更多、更大规模、更详细、更深层次的研究来阐述Metrnl在PCOS发生、发展中的具体作用及机制。Metrnl在改善肥胖、增强胰岛素敏感性、调节脂质代谢和炎症反应方面具有重要作用,可能是未来治疗PCOS的新靶标,但具体治疗方式需更多的动物实验和临床研究探索。未来可以进一步开展 Metrnl 在卵巢局部的表达、与卵泡发育的关系及涉及的信号通路等研究,将有助于加深学者们对其生物学行为及作用机制的认识和了解,同时也为寻找预防和治疗PCOS新药物的分子生物学靶点提供方向。

文章来源:贾慧芬,肖圆圆,郝晓莹.新型脂肪因子Metrnl在多囊卵巢综合征中的研究进展[J].生殖医学杂志,2024,33(7):824-830.

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