过去十年，嵌合抗原受体（CAR）-T治疗血癌的应用取得了重大进展。然而，其在治疗实体瘤方面的有效性仍然不足，因此有必要探索替代免疫疗法，以克服当前CAR-T细胞面临的重大挑战。随着巨噬细胞的出现，针对实体瘤的CAR免疫疗法显示出良好的前景，巨噬细胞具有强大的吞噬能力、抗原呈递功能以及改变肿瘤微环境和刺激适应性反应的能力。

2024年6月1日，浙江树人学院史丽云通讯在Molecular cancer 在线发表题为“A new era of cancer immunotherapy: combining revolutionary technologies for enhanced CAR-M therapy”的综述文章，该文章全面介绍了CAR-M治疗的最新进展，涵盖基础科学研究和临床试验。

本研究探讨了阻碍CAR-M治疗充分发挥潜力的主要障碍，以及可以采用的潜在策略来克服这些障碍。随着原位基因改造、合成生物学技术和生物材料支持的基因转移等革命性技术的出现，为操纵肿瘤相关巨噬细胞提供了更广泛的资源，作者认为结合这些先进方法将开创CAR-M治疗的新时代，并显示出更高的功效、安全性和可用性。

CAR-T细胞疗法是一种人工跨膜受体，被植入免疫细胞以消灭癌细胞。利用肿瘤免疫生物学和细胞工程技术的进步，CAR-T细胞疗法已成功应用于临床。在过去十年中，CAR-T细胞在治疗血液癌症方面取得了显著成就，特别是急性淋巴细胞白血病（ALL）、淋巴瘤和浆细胞骨髓瘤（PCM）。然而，一些关键问题，如疗效相对较低、短期持久性和潜在的脱靶效应，极大地阻碍了CAR-T细胞的广泛应用。此外，实体肿瘤的特征，如紧密的组织结构、多样化的肿瘤细胞和免疫系统抑制的微环境，极大地限制了CAR-T细胞的临床效果。人们正在努力进一步优化CAR-T设计策略，或者正在探索T细胞以外的免疫细胞作为一种有前途的CAR细胞方案，以克服传统采用的局限性。

巨噬细胞是重要的先天免疫细胞，具有免疫、炎症、修复和再生等多种功能，是肿瘤中最大的免疫浸润细胞群，在大多数实体癌中占细胞质量的近50%。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）具有高度的可塑性和多样性，在肿瘤发展和进展的几乎所有阶段都发挥着关键作用。值得注意的是，巨噬细胞具有多种特性，包括强大的吞噬能力、抗原呈递活性、分泌细胞因子和趋化因子、穿透致密组织并在肿瘤中积聚等。这些特性使巨噬细胞成为可用于CAR免疫疗法的潜在候选细胞。

CAR-P构建体的结构^[1]（图源自Molecular cancer ）

早在2006年，Biglari等人就利用CEA靶向CAR分子改造了人类单核细胞，并证明了这种疗法的可行性和安全性。从那时起，人们一直在努力开发和优化CAR-M工程巨噬细胞。初步研究结果表明CAR-M治疗在血液和非血液肿瘤治疗中的潜力，最终FDA批准了两种CAR-M（CT-0508和MCY-M11）参与临床试验。尽管取得了进展，但目前的CAR-M疗法还处于起步阶段，有限的细胞资源、基因转移的抗性和潜在的炎症病理等一些主要问题极大地阻碍了其作为有效癌症免疫疗法的应用。随着人类iPSC制备、基因编辑技术和生物材料递送的整合，人们热切期待配备特定肿瘤抗原识别单元、可行的基因改造、改进的扩增能力和可控安全性的新一代CAR-M。

本综述对CAR-M研究的现状进行了深入分析，特别强调了CAR的开发和巨噬细胞的工程设计。本文讨论了CAR-M疗法的优缺点，以及与CAR-M疗法相关的基础和临床研究的最新进展。作者还讨论了涉及生物材料辅助CAR递送、原位基因编辑和联合疗法的新兴技术，这些技术对支持下一代CAR-M（一种更有效、更可行、更方便的恶性肿瘤免疫疗法）具有指导意义。

参考文献：

[1] Morrissey MA et al. Chimeric antigen receptors that trigger phagocytosis. Elife 7, (2018).

消息来源：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02032-9