肝硬化的进展可分为代偿期和失代偿期。传统观点认为，一旦进入失代偿期，疾病将不可逆转。然而，近年来的研究显示，通过有效的病因控制和治疗，失代偿期肝硬化患者有可能实现再代偿。Baveno VII共识提出了再代偿的标准，包括去除病因、解决失代偿事件和肝功能的持续改善^[1]。人血白蛋白在肝硬化治疗中具有重要作用，通过扩充血容量、抗氧化和调节炎症反应等作用，显著改善患者的临床结局^[2]。在EASL 2024大会上，多项研究探讨了失代偿期肝硬化患者经过治疗达到再代偿状态以及长期应用人血白蛋白对失代偿期肝硬化患者的有益影响。那么长期应用人血白蛋白是否与失代偿期肝硬化患者达到再代偿状态相关呢？让我们一探究竟。

虽远必达——失代偿期肝硬化患者经有效治疗可达到再代偿状态

EASL 2024年会上，一项意大利研究连续纳入肝硬化且病因可治愈的691例门诊患者（55%酒精性肝硬化，41%HCV，16%HBV），并进行中位35个月的随访。根据Baveno VII标准评估再代偿情况。由于停止失代偿治疗具有较强的主观性，因此对符合所有再代偿标准但仍在接受失代偿治疗的患者采用扩大的再代偿标准（患者肝硬化的原发病因已治愈；肝功能检测结果有所改善；失代偿事件已缓解12个月但仍在接受失代偿治疗，如稳定剂量的利尿剂和/或乳果糖/利福昔明）进行评估。将再代偿作为一个时依协变量进行生存分析。旨在评估肝硬化失代偿期患者再代偿的发生率和对预后的影响。其中根据Baveno VII标准，22例（4.2%）患者达到再代偿，而根据扩大的再代偿标准，115例（21.9%）患者可以达到再代偿。多因素分析发现，MELD评分与腹水是再代偿的独立预测因素，而达到再代偿的患者的死亡风险与代偿期患者相似(aHR=2.53; P=0.107)，失代偿期患者则显著升高(aHR=4.74; P<0.001)^[3]。

年龄、性别、MELD评分、血清白蛋白水平是死亡的独立预测因素^[3]。

该研究一方面说明将再代偿标准扩大到仍在接受药物治疗的失代偿期患者，可识别出死亡风险较低的患者，对于患者风险分层意义重大，而进一步研究和优化再代偿标准对于提高失代偿期肝硬化患者的再代偿率和生存率有重要意义；另一方面凸显了MELD评分与腹水发生在达到再代偿状态中的重要预测作用。

另一项西班牙研究则探讨了经治疗达到再代偿状态对患者远期预后的影响。这项单中心、观察性研究纳入接受经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）治疗的208例连续失代偿肝硬化患者（代偿期n=92，失代偿期n=116）。主要终点为TIPS后再代偿、发生肝细胞癌（HCC）和死亡。前瞻性收集门诊连续代偿期肝硬化患者作为对照组。旨在评估TIPS术后6个月至1年的再代偿对失代偿肝硬化患者HCC和死亡的影响。研究发现，TIPS术后再代偿显著降低了HCC的发生率和死亡风险。再代偿患者与代偿性肝硬化患者的预后相似^[4]。

可以看出，通过治疗达到再代偿状态对患者的长期预后具有重要价值。

转角遇见——长期人血白蛋白治疗改善失代偿期肝硬化患者腹水

EASL 2024大会上一项观察性研究共纳入134例在日间病房接受腹腔穿刺大量放液（LVP）的肝硬化顽固性腹水患者。组1（n=90）仅在LVP期间接受人血白蛋白输注，观察时间为2019年1月至2022年4月；组2（n=44）在LVP期间及之后长期输注人血白蛋白（40g/周），观察时间为2022年5月至2023年11月。结果显示，在第一年的随访中，组1中有74例（82%）患者因并发症至少住院1次，而组2中仅有19例（45%）患者住院（P<0.001）。组1中所有患者均需进行LVP，而组2中有12例（27%）患者不再需要LVP（P<0.001）。此外，组1中有65例（71%）患者死亡，而组2中仅有11例（26%）患者死亡（P<0.001）。研究表明，长期输注人血白蛋白可显著改善肝硬化顽固性腹水患者的预后，降低其死亡率^[5]。

无独有偶，EASL 2024大会上另一项更大规模的真实世界研究同样证实长期应用人血白蛋白显著改善腹水。这是一项意大利的多中心、回顾性、观察性研究，纳入长期人血白蛋白治疗至少一个月的326例肝硬化腹水患者（酒精性肝病37%，病毒性肝病14%，代谢相关脂肪性肝病15%）。旨在探索真实世界环境中接受长期人血白蛋白治疗的患者腹水缓解的预测因素。结果显示，在利尿治疗的基础上长期应用人血白蛋白可极大促进腹水包括顽固性腹水的治疗，26%的顽固性腹水患者在治疗结束时达到0-1级，1/3的患者在3个月内腹水达到 0/1级^[6]。

前述研究显示腹水的改善是达到再代偿的预测因素之一^[3]，如果提高血清白蛋白浓度是行之有效治疗方式，那么随之而来的问题就是在治疗过程中应将目标水平定在什么位置。在EASL 2023大会上，一项研究纳入了首次出现腹水作为失代偿事件的乙型肝炎肝硬化患者，并给予120周的恩替卡韦治疗。每12周监测肝功能和病毒学指标，每24周检查血常规和肾功能。根据120周时是否实现再代偿，将患者分为两组，采用多因素logistic回归分析确定最佳预测时机，并建立了预测模型。在纳入的320例患者中，有283例完成了120周的恩替卡韦治疗和随访，其中56.2%（159/283）的患者在第120周实现了再代偿。结果显示，第24周是预测再代偿的最佳时机，血清白蛋白水平＞34 g/L的患者更可能在120周时实现再代偿（AUROC：0.676）^[7]。今年该研究的主要结果发表在JHEP Reports上，对治疗120周后的患者进行了随访，直至出现第二次失代偿事件或至研究结束。还评估了第 120 周前达到再代偿标准的患者的再代偿持久性，并对第 120 周前未达到再代偿标准的患者进行了晚期再代偿评估。120周达到再代偿的患者在延展研究的240周内仍有86.8%（92例）维持再代偿状态，在120周内未达到再代偿的患者中，40.6%的患者在240周延展研究期间达到再代偿，研究强调了早期生物标志物在指导治疗决策中的关键作用，揭示了再代偿后的持续获益及可能的风险^[8]。

抽丝剥茧——有效白蛋白浓度作为预测预后和治疗反应的生物标志物

除胶体功能外，白蛋白还具有许多其他生物功能，即非胶体特性。它可逆地结合许多分子，包括药物、金属离子和多种炎症介质，可能会影响全身炎症、免疫反应、抗氧化能力和内皮功能^[2]。然而并非所有血浆中的白蛋白都具有完整的功能。肝硬化患者的循环白蛋白可能会因为结构损伤的累积而出现功能障碍，这就产生了有效白蛋白浓度（eAlb）的概念，即结构和功能完整的白蛋白^[2]。

图. 失代偿期肝硬化患者的白蛋白分子特性和白蛋白分子发生的主要变化

一项大型观察性研究纳入319例因急性失代偿入院的肝硬化患者（伴有或不伴有慢加急性肝衰竭（ACLF））以及18例年龄和性别相当的门诊代偿期肝硬化患者，旨在估算失代偿期肝硬化患者的eAlb值，与总白蛋白浓度（tAlb）相比，分析其与白蛋白功能和临床预后的关系。研究采用测定总白蛋白tAlb 和eAlb水平。结果显示肝硬化失代偿期患者的循环白蛋白显示出多种结构异常， eAlb水平随着肝硬化的恶化而逐渐下降，与 tAlb 相比，eAlb 能更好地对患者进行分层，有或无并发症的患者情况一致。肝硬化腹水的稳定期患者输注人血白蛋白可短暂改善 tAlb。在肝硬化和急性失代偿患者中，eAlb比tAlb更能预测30天内ACLF的发生和90天的死亡率，eAlb低于0.77 g/dL的患者90天死亡风险增加了一倍多。这些发现表明，eAlb是比tAlb更能反映肝硬化严重程度的生物标志物。这些结果进一步加强临床实践中评估 eAlb 作为预后评估生物标志物的潜在作用，同时也是指导更为个性化治疗的一种手段。这不仅适用于肝硬化失代偿期患者的人血白蛋白用药，也适用于抗生素等药代动力学和药效学可能因白蛋白结合/解毒能力失调而发生改变的药物^[9]。

总结

目前的研究显示，失代偿期肝硬化患者经有效治疗可达到再代偿，而达到再代偿的患者其预后与代偿期患者相当。长期输注人血白蛋白可能是较有潜力的治疗方式之一。ANSWER 和 MACHT 研究的结果表明，长期输注白蛋白能够改变病程，其前提是给予足够剂量和足够长疗程的人血白蛋白，以恢复循环分子的生理水平和功能。eAlb这一概念的引入使我们从更深层次上来探讨和理解目前临床研究的结果，然而要确认长期白蛋白治疗的临床益处，还需要进一步的大型临床试验。

参考资料：

1.de Franchis, Bosch, Garcia-Tsao, et al., Baveno VII - Renewing consensus in portal hypertension. J Hepatol, 2022. 76(4): p. 959-974.

2.Caraceni, O'Brien, and Gines, Long-term albumin treatment in patients with cirrhosis and ascites. J Hepatol, 2022. 76(6): p. 1306-1317.

3.Tonon, Validating and expanding Baveno VII criteria of recompensation in patients with decompensated cirrhosis EASL 2024 OS-035-YI.

4.Sánchez, Recompensation after TIPS reduces the risk of hepatocellular carcinoma and death in patients with decompensated cirrhosis EASL 2024 FRI-125

5.Lombardo, Long-term therapy with intravenous human albumin increase survival in patients with decompensated cirrhosis and refractory ascites EASL 2024 SAT-113 

6.Pompili, Predictors of ascites resolution in patients with cirrhosis receiving long-term albumin treatment. Results from a real-world study in Italy (Real-ANSWER) EASL 2024 FRI-047-YI

7.You Deng1#, On-treatment factors predict recompensation in entecavirtreated hepatitis B patients with decompensated cirrhosis. EASL 2023  WED-332, 2023.

8.Deng, Kang, Xiang, et al., Durability and on-treatment predictors of recompensation in entecavir-treated patients with hepatitis B and decompensated cirrhosis. JHEP Reports, 2024. 6(7).

9.Baldassarre, Naldi, Zaccherini, et al., Determination of Effective Albumin in Patients With Decompensated Cirrhosis: Clinical and Prognostic Implications. Hepatology, 2021. 74(4): p. 2058-2073.