东华大学ACS Nano: 设计微针贴片,用于预防术后房颤的双模式药物释放

时间:2024-07-17 17:00:16   热度:37.1℃   作者:网络

术后房颤(POAF)是心脏手术后常见的并发症,通常发生在术后30天内,尤其是在2-3天达到高峰。在临床实践中,推荐使用抗心律失常药物如胺碘酮来预防和治疗POAF。然而,传统的口服给药方式因药物作用延迟和系统毒性风险高而受到限制,而且新兴的局部给药策略也存在释放持续时间有限(少于30天)的问题。在这里,东华大学杨光/何创龙开发了一种微针(MN)贴片,用于以“先快速后持续”的双模式局部递送胺碘酮至心房。具体来说,这个贴片由一个微针阵列和一个装载胺碘酮的储库组成,可实现超过30天的持续稳定释放;以及通过Langmuir-Blodgett技术在针表面沉积的含胺碘酮的涂层薄膜,用于在第一天实现快速释放。根据这一设计,仅使用一个MN贴片就能在第一天实现比口服给药更高的药物在心房组织中的累积,同时在显著降低的药物剂量(总计5.08毫克对比每天约10毫克)情况下,保持30天以上的治疗水平,从而在大鼠模型中实现理想的预防效果和安全性。我们的发现表明,这种MN装置为POAF的长期预防提供了一个强大而有效的递送平台。该研究题为“Designing Microneedle Patch for Prophylaxis of Postoperative Atrial Fibrillation”发表在《ACS Nano

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【LB RMN贴片的制备和表征】

图1展示了用于心房局部递送胺碘酮以预防术后房颤(POAF)的微针(MN)贴片的制备和特性。该贴片通过Langmuir-Blodgett(LB)技术在微针表面沉积含胺碘酮的涂层薄膜,实现了"先快速后持续"的双模式释放。具体来说,该贴片由一个与胺碘酮载药储库集成的针阵列组成,可实现超过30天的持续稳定释放;同时,利用LB技术在针表面沉积含胺碘酮的涂层薄膜,以实现第一天的快速释放。此外,LB涂层薄膜具有较高的粘附力和均匀性,且微针具有足够的机械强度以实现有效组织插入。此外,LB方法制备的涂层薄膜在体外释放实验中表现出较慢的释放速率,与浸涂和喷涂方法相比,更有利于药物在心房组织中的快速积累。

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图1. LB 涂层储液器微针贴片(LB RMN)的制备和表征,用于将胺碘酮局部递送至心房

图2展示了使用三种不同的荧光染料(尼罗红、萘二甲酰胺和碱性蓝)对微针(MN)涂层进行的荧光照片和横截面荧光切片。这些染料被用作模型药物,以评估LB(Langmuir-Blodgett)技术在微针涂层上的应用可行性和均匀性。实验中,所有荧光染料都与大豆卵磷脂混合作为涂层溶液,通过LB技术涂覆在微针上。结果显示,使用LB方法可以实现在微针体上均匀且完全的涂层覆盖,相比之下,浸涂法在微针上只有部分覆盖且分布不均,喷涂法虽然在微针上形成了相对均匀的涂层,但在贴片底座上存在明显的涂层聚集。此外,对于萘二甲酰胺和碱性蓝染料,LB技术同样实现了均匀的涂层,证明了LB技术在制造含药微针方面的良好的适用性。

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图2. LB RMN 的照片和横截面荧光切片使用三种荧光染料

【LB RMN贴片的体外药物释放和细胞毒性】

图3展示了不同微针贴片(包括LB RMN、RMN、未装载药物的LB空白RMN以及没有储库的传统微针TMN)的体外药物释放测试。实验比较了这些微针贴片在胺碘酮装载量、释放行为以及在体外释放实验中的累积释放曲线和每日释放量。结果表明,与TMN相比,装载了胺碘酮的储库显著增加了RMN的装载容量,并且LB RMN的涂层薄膜相较于RMN略微增加了药物装载量。体外释放结果显示,LB空白RMN在第一天几乎完全释放了胺碘酮,证实了涂层薄膜的快速释放特性。与RMN相比,LB RMN在第一天实现了更高的胺碘酮释放量,主要归功于涂层薄膜的贡献,并在接下来的2至7天以及随后的30天内实现了相似的每日释放量。此外,储库设计使LB RMN和RMN在最初的7天内比TMN有更高的每日释放量,并且实现了超过30天的更长释放持续时间。这些结果验证了LB RMN实现了“先快速后持续”的双模式释放,这归功于药物涂层薄膜和药物储库的设计。

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图3. 体外药物释放试验

【LB RMN贴片的体内应用】

实验结果显示,LB RMN贴片能够牢固地附着在跳动的心脏上,并且在植入7天后组织固定良好,30天后的组织学检查显示心房和心室组织中没有明显的炎症细胞浸润或组织结构变化,表明LB RMN具有很好的组织相容性。此外,LB RMN能够在体内降解,无需额外的移除程序。在胺碘酮的组织分布方面,与口服给药相比,LB RMN和RMN给药方式在测试期间主要靶组织(左心房)中的胺碘酮积累量更高,而在非靶组织(心室、肺、肝、脾、肾)中的胺碘酮含量则可以忽略不计,证实了微针介导的局部给药方式可以减少系统性毒性的潜在风险。这些结果表明,LB RMN贴片是一种有效、快速且微创的预防POAF的给药平台。

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图4. LB RMN的体内应用

【心房颤动的预防性治疗】

实验中,正常大鼠分别在第0天植入8×8阵列的贴片,然后在接下来的7天内每天注射Ach-CaCl2以诱导房颤。对于口服组,大鼠每天接受口服胺碘酮和Ach-CaCl2注射。通过心电图(ECG)监测,评估了房颤的诱发时间(从注射Ach-CaCl2到房颤发生的时间)和房颤持续时间(从房颤发生到终止的时间)。结果显示,与模型组相比,口服和RMN给药可以缓解房颤,观察到房颤发生延迟和持续时间缩短;然而,这两种给药方式均未能完全预防房颤的发生。相比之下,LB RMN组在最初的7天和长达30天的期间内,其房颤诱发时间和持续时间接近或甚至优于正常组的值,表明LB RMN对房颤发生具有强大的预防效果。此外,通过H&E染色、Masson三色染色和Sirius红染色对左心房的组织病理学检查显示,与口服和RMN给药相比,LB RMN能更有效地抑制心房纤维化,实现更好的预防效果,并且没有观察到对主要非靶组织的毒性影响。这些结果证实了LB RMN贴片在减少系统性不良反应风险的同时,通过局部递送抗心律失常药物至心房,以高效、快速、微创的方式预防POAF的应用前景。

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图5. 心房颤动的预防性治疗

【心房纤维化和组织毒性的评估】

实验使用了正常大鼠和模型大鼠作为对照,观察了口服、RMN和LB RMN给药后的心脏组织。结果显示,与正常大鼠相比,模型大鼠在心房中有大面积的胶原蛋白沉积、纤维结缔组织形成以及炎症细胞浸润,表明了明显的心房纤维化。口服和RMN给药的大鼠虽然心房纤维化有所缓解,但与正常大鼠相比仍有较大差异。而LB RMN给药的大鼠则显示出心肌间质中胶原蛋白纤维的规律分布,纤维化面积与正常大鼠相似,且小于口服和RMN给药的大鼠。Sirius红染色进一步评估了胶原蛋白的排列和I型与III型胶原蛋白的比例,发现模型大鼠的I型胶原蛋白比例从约23%上升到约80%,而LB RMN给药的大鼠则维持了与正常大鼠相似的I型和III型胶原蛋白比例。这些结果表明LB RMN有效地抑制了心房纤维化,并且相比于口服和RMN给药,实现了更好的预防效果。此外,对LB RMN给药后的主要非靶组织(肺、肝、肾)在给药后第30天进行的组织毒性检查显示,与正常大鼠相比,这些组织没有观察到显著的结构变化。

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图6. 心房纤维化的评估

【小结】

该研究开发了一种微针贴片,通过双重释放模式——即“先快速后持续”地向心房递送胺碘酮,以预防术后房颤。微针贴片由药物储库和药物涂层薄膜组成,实现了超过30天的持续药物释放,并在大鼠模型中展示了快速的疗效和长期预防房颤的效果。与传统口服给药相比,该微针贴片在显著降低药物剂量的同时,减少了系统性毒性的风险,并通过LB技术优化了涂层的均匀性和粘附力,为微针应用提供了一种有效的平台策略。研究结果表明,该微针贴片具有作为预防POAF的潜在临床应用价值。

原文链接:

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c00528

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