GPR65（G蛋白偶联受体65）可以感知细胞外酸性环境以调节病理生理过程。用 GPR65 激动剂BTB09089进行预处理已被证明可对急性缺血性卒中产生神经保护。然而，延迟BTB09089治疗和神经元GPR65激活是否促进神经恢复仍然未知。

在野生型（WT）或GPR65敲除（GPR65 −/− ）小鼠中，光血栓性缺血性脑卒中被诱导。雄性小鼠在中风后第3天、第7天或第14天每隔一天腹膜内注射一次BTB09089。利用AAV-Syn-GPR65（腺相关病毒-突触素-GPR65）在GPR65 −/− 和WT小鼠的梗死周围皮层神经元中过表达GPR65。通过网格行走和气缸测试监测电机功能。通过免疫组化、Golgi-Cox染色和蛋白质印迹观察BTB09089的神经恢复作用。

BTB09089显着促进了 WT 的运动结果，但在 GPR65 −/− 小鼠中没有，即使BTB09089延迟了 3 到 7 天。BTB09089抑制了WT中小胶质细胞和神经胶质瘢痕进展的激活，但不抑制GPR65 −/− 小鼠的激活。同时，BTB09089减少了WT小鼠神经元密度的下降，但这种益处在GPR65 −/− 小鼠中被消除，并通过在梗死周围皮质神经元中过表达GPR65而重新出现。此外，BTB09089通过在GPR65 −/− 小鼠的梗死周围皮质神经元中过表达GPR65，增加了GAP43（生长相关蛋白-43）和突触素点状密度、树突棘密度、树突分支长度和树突复杂性，并伴随着p-CREB（磷酸化cAMP反应性元件结合蛋白）水平的增加。此外，通过在WT小鼠的梗死周围皮质神经元中过表达GPR65，BTB09089的治疗窗口延长至第14天。

在注射 AAV-SynGPR65 而非注射 AAV-Syn-Control 的 GPR65-/- 小鼠中，BTB09089 可增加 GAP43（与 PTI 组相比，P=0.0477；与 BTB 组相比，P=0.0162）和 SYN（与 PTI 组相比，P<0.0001；与 BTB 组相比，P=0.0238）的点密度。

我们的研究结果表明，延迟BTB09089治疗通过激活神经元GRP65改善了中风后的神经功能恢复和脑组织修复。GPR65过表达可能是扩大GPR65激动剂治疗缺血性脑卒中后神经康复治疗时间窗口的潜在策略。

原始出处：

Chen R, Zhang MQ, Miao YL, et al. Targeting Neuronal GPR65 With Delayed BTB09089 Treatment Improves Neurorehabilitation Following Ischemic Stroke. Stroke. 2024 Jul 1. doi: 10.1161/STROKEAHA.124.046954.