慢性乙型肝炎感染(CHB)影响全球约3.16亿人，占全球人口的4.1%，截至2019年，因CHB相关并发症导致的死亡人数超过50万。

2024年9月12日，香港大学袁孟峰团队在GUT在线发表题为“Long-term hepatitis B surface antigen response after finite treatment of ARC-520 or JNJ-3989”的研究论文，该研究发现有限剂量的小干扰RNA (siRNA)在一些慢性乙型肝炎(CHB)感染患者中实现了乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的短期抑制。在一些参与者中，短时间siRNA治疗抑制HBsAg表达，延长效果长达6年。

目前的CHB治疗旨在通过提供持续的治疗病毒抑制来改善疾病进展并预防CHB相关的发病率。核苷(酸)类似物(NUC)可以有效抑制乙型肝炎病毒(HBV)，被认为是治疗乙型肝炎的标准护理。然而，大多数患者需要长期服用NUC，因为根据乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的血清清除率推断，在病毒静止之前停用NUC有病毒再激活的风险。这为将当前期望的治疗终点定义为功能性治愈奠定了基础，功能性治愈定义为持续的HBsAg血清清除率加上不可量化的血清HBV DNA≥6个月的治疗。虽然功能性治愈与改善临床结果相关，但每年只有~1% - 4%的抗病毒治疗患者能达到这阶段。鉴于这些因素，人们正在积极寻找许多新的化合物，旨在为慢性乙型肝炎患者提供有限、安全、有效的治疗方法。

RNA干扰是一种自然发生的、生物学上保守的特异性转录后基因沉默机制。小干扰RNA(siRNA)包含一条随后将被降解的“passenger”链，以及一条与Argonaute 2蛋白(Ago2)结合形成RNA诱导沉默复合物(RISC/ Ago2)的“guide”链。引导链允许RISC绑定目标RNA中的互补序列。在慢性乙型肝炎患者新疗法的背景下，siRNA正被开发用于靶向病毒转录物并诱导其被RISC复合物降解。一些用于慢性乙型肝炎的siRNA目前正在II期临床试验中进行评估。

qHBsAg轨迹和相对变化（图源自GUT）

研究结果表明，在接受<4个月的ARC520或JNJ-3989(均为siRNA)治疗的受试者中，长达6年的长期随访证实了部分受试者HBsAg持续抑制的有效性。较低的基线HBsAg、较低的最低点HBsAg和较年轻的年龄与长期随访中较好的HBsAg抑制相关。该研究证实了siRNA对HBsAg的长期抑制，并确定了良好反应的潜在预测因素。总之，用ARC-520或JNJ-3989注射多达4次siRNA治疗后，HBsAg水平降低，在一些患者中，对HBsAg水平的影响在初始给药后长达6年。

参考消息：

https://gut.bmj.com/content/early/2024/09/12/gutjnl-2024-333026?rss=1