肿瘤微环境（TME）的异质性导致肝细胞癌（HCC）患者在生存预后和临床治疗反应上存在差异。已记录的分子亚型在临床应用中面临许多问题。

2024年8月，中南大学申竑，Yiming Qin和Changjing Cai共同通讯在Hepatology在线发表题为“Comprehensive molecular classification predicted microenvironment profiles and therapy response for HCC”的研究论文。该研究整合了3个单细胞数据集来描述肿瘤微环境（TME）景观，并识别了6个与预后相关的细胞亚簇。通过对这些亚簇特异性标记物进行无监督聚类，生成了转录组亚型。

作者在多个外部HCC队列和湘雅HCC队列中探讨了这些分子亚型对预后和治疗反应的预测价值。TME特征使用单细胞免疫谱测序、质谱流式细胞术和多重免疫荧光技术进行评估。基于机器学习算法构建了预后相关评分。全面的单细胞分析描述了HCC中的TME异质性。这5种转录组亚型具有不同的临床预后、干性特征、免疫景观和治疗反应。1类表现为炎症表型，具有较好的临床结果，而2类和4类则缺乏T细胞浸润。5类和3类显示了抑制性的肿瘤免疫微环境。对多个治疗队列的分析表明，5类和3类对免疫检查点阻断和靶向治疗较为敏感，而1类和2类对经导管动脉化疗栓塞治疗反应更佳。4类对所有常规HCC治疗显示耐药。进一步为高预后相关评分的HCC患者识别了4种潜在治疗药物和4个靶点。

肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌类型，也是全球癌症相关死亡的第三大原因。研究表明，高肿瘤微环境（TME）异质性可能导致HCC患者在生存预后和临床治疗反应上的差异。因此，描述TME异质性有助于揭示HCC的生物学特征，并为HCC患者提供个性化治疗的见解。开发一种可靠的分类系统以应对TME异质性可能为HCC的精准医学提供前瞻性指导。

近年来，单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术的出现证明了其在探索细胞多样性和肿瘤异质性方面的强大能力。研究揭示了HCC中的肿瘤间和肿瘤内转录组异质性，并发现了与TME重编程相关的分子特征。scRNA-seq可以基于非整倍体拷贝数谱图对恶性和非恶性细胞进行分类，并识别不同亚簇中的克隆亚结构。它能够在单细胞水平分析组织异质性，深入探讨不同细胞亚簇对生物功能和发病机制的贡献。

模式机理图（图片源自Hepatology）

基于传统的整体RNA和蛋白质组学数据，已经开发出几种分类方法，并发现它们具有不同的生物学特征和显著的生存差异。然而，样本量有限和分类器复杂性高阻碍了统一且成熟的分子分类系统的开发。目前，HCC的治疗仍面临许多挑战，如预防困难和治疗靶点有限等。此外，仍缺乏有效的分子分类来预测治疗效果或为HCC患者提供治疗指导。

本研究使用scRNA-seq数据描述了HCC的TME景观，并识别了6个与预后相关的亚簇。随后，作者通过对训练队列中的亚簇特异性标记物（SSMs）进行无监督聚类，开发了5种转录组亚型。这些分子亚型表现出不同的临床结果、干性特征、基因组变异和免疫浸润微环境。作者利用公开的临床治疗队列和湘雅HCC队列探讨了不同分子亚型HCC患者对免疫检查点阻断（ICB）、经导管动脉化疗栓塞（TACE）和靶向治疗的治疗反应。TME的特征还通过scRNA-seq、单细胞T细胞受体/B细胞受体测序、质谱流式细胞术（CyTOF）和多重免疫荧光技术进行了进一步验证。总之，scRNA-seq数据与整体RNA-seq队列的整合使作者能够生成具有临床有效性的分子亚型，为HCC患者个性化治疗方案的开发提供了理论基础。

原文链接：

https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000000869