非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，包括其更严重的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，是一个全球性的公共卫生挑战。

2024年8月14日，上海交通大学陆炎、胡承、李垚及复旦大学赵冰共同通讯在Cell Metabolism在线发表题为”Amelioration of nonalcoholic fatty liver disease by inhibiting the deubiquitylating enzyme RPN11“的研究论文，该研究发现抑制去泛素化酶RPN11可以改善非酒精性脂肪肝疾病。

肝细胞特异性RPN11敲除小鼠免受饮食诱导的肝脏脂肪变性、胰岛素抵抗和脂肪性肝炎的影响。机制上，RPN11去泛素化并稳定METTL3，增强酰基辅酶A (CoA)合成酶短链家族成员3 (ACSS3)的m6A修饰和表达，通过组蛋白丙酰化产生丙酰辅酶A上调脂质代谢基因。在NAFLD患者的肝脏中，RPN11-METTL3-ACSS3-组蛋白丙酰化途径被激活。Capzimin对RPN11的药理抑制改善了小鼠NAFLD、NASH和相关代谢紊乱，降低了2D和3D培养的人肝细胞的脂质含量。这些结果表明，RPN11是NAFLD/NASH的一种新的调节因子，抑制RPN11具有治疗潜力。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的范围从单纯性脂肪变性(NAFL)到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，后者可发展为纤维化、肝硬化和肝细胞癌(HCC)。NAFLD全球患病率为38.2%，是HCC发展最快的原因，尤其是在美洲。NAFLD与代谢紊乱(包括胰岛素抵抗、高血糖和高脂血症)有关。由于其与代谢功能障碍密切相关，专家最近建议将NAFLD重新定义为代谢功能障碍相关脂肪变性肝病(MASLD)。这一重新定义强调了该疾病的复杂代谢性质，以及迫切需要新的治疗靶点来解决其多方面的病理。

NAFLD/NASH的特点是肝脏甘油三酯在肝细胞中过度积累，这是由几种转录因子(TFs)调节的，如SREBP-1c、ChREBP、LXRα和PPARα。尽管TFs在肝脏脂质代谢中的作用已经确立，但其翻译后修饰(包括泛素化和去泛素化)的影响尚不清楚。泛素(Ub)是一种保守蛋白，附着在细胞蛋白上的赖氨酸残基上，用于蛋白酶体降解、信号转导和基因转录。这种修饰是可逆的，并由去泛素化酶(DUBs)催化，去泛素化酶去除Ub以稳定蛋白质。大约有100种DUBs已被确定与健康和疾病有关，包括癌症和炎症。由于DUBs具有明确的活性位点，在癌症的临床前和临床试验中有几种抑制剂，因此DUBs正在成为治疗靶点。然而，它们治疗NAFLD/NASH的潜力在很大程度上仍未被探索，

机理模式图（图源自Cell Metabolism）

在这项研究中，作者利用遗传学和药理学方法探讨了RPN11在NAFLD/NASH中的作用。RPN11 HKO小鼠不受饮食诱导的肝脏脂肪变性、胰岛素抵抗和脂肪性肝炎的影响。从机制上讲，蛋白质组学和IP-MS鉴定了METTL3是RPN11的底物。重新引入METTL3逆转了RPN11 HKO小鼠的代谢特征。

总之，该研究揭示了RPN11-METTL3-ACSS3-组蛋白丙酸化通路在促进NAFLD、NASH和胰岛素抵抗中的作用。这些发现不仅加深了人们对NAFLD/NASH病理生理的理解，而且还提出了RPN11的药理学抑制剂，如Capzimin，作为一种潜在的治疗策略。

参考消息：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00285-7#%20