编者按

目前对于核苷（NA）治疗患者停药的需求仍然强烈，但多项研究表明NA停药后患者的临床复发率及再治疗率高，HBsAg清除率低，需谨慎停药。

一项大型国际多中心多种族慢乙肝患者NA停药队列研究（RETRACT-B）前期发表结果显示NA停药后获得HBsAg清除的多为白种人，NA停药后的复发率和再治疗率很高。近期该队列后续随访结果发表，表明NA停药后的累积病毒学复发率超60%，累积临床复发率和再治疗率均超30%，亚洲人相较于白种人获得持续应答率更低。

研究方法

纳入945例病毒学得到抑制且HBeAg阴性后NA停药的成年慢乙肝患者。病毒学复发定义为HBV DNA ≥ 2000 IU/mL，生化学复发定义为ALT ≥ 2 ULN，ALT急性升高定义为≥ 5 ULN，临床复发定义为HBV DNA ≥ 2000 IU/mL且ALT ≥ 2 ULN，持续应答定义为HBV DNA < 2000 IU/mL且ALT < 2 ULN。

患者特征

该队列中72.6%为男性，90.5%为亚洲人，62.1%患者在停药前接受过恩替卡韦治疗，84.0%患者在治疗开始时HBeAg阴性，NA持续治疗中位时间为3.0 年（IQR 3.0 - 3.6）。NA停药时HBsAg平均水平为2.6 ± 0.8 log₁₀ IU/mL，82.6%的患者HBsAg ≥ 100 IU/mL，ALT中位水平为0.63 ULN（IQR 0.4 - 0.8），治疗结束后中位随访时间为30.8个月（IQR 20.0 - 47.9），每4个月随访一次。 

研究结果

01 NA停药12个月内，病毒学复发率和生化学复发率分别为57.3%和26.2%

NA 停药后的12个月内，37.6%患者持续应答。57.3%患者出现病毒学复发，平均HBV DNA水平为 4.7 ± 1.2 log₁₀ IU/mL。26.2%患者出现生化学复发，中位ALT峰值为4.1 ULN（IQR 2.5 - 7.2）。发生ALT急性升高和临床复发的患者分别占10.2%和19.2%。

NA停药12个月内的临床结局

02 NA停药48个月时，累积持续应答率仅29.7%，且亚洲人的累积持续应答率显著低于白种人

NA停药12个月后共有36.2%（342例）患者持续应答。NA停药24个月时的累积持续应答率为44.3%（95% CI：41.0% - 47.6%），NA停药48个月时的累积持续应答率降为29.7%（95% CI：26.4% - 33.1%）。48个月时，白种人的累积持续应答率显著高于亚洲人（49.0% vs. 28.5%, P = 0.02），且白种人NA停药时HBsAg < 100 IU/mL的患者比例更高（56.6% vs. 23.8%，P < 0.001）。

NA停药12个月后的累积持续应答率

03 NA停药48个月时，累积病毒学复发率超60%，累积临床复发率和再治疗率均超30%

NA停药48个月时，有7.7%（73例）患者实现HBsAg清除，累积HBsAg清除率为9.9%（95% CI：7.5% - 12.9%）。

NA停药48个月时，有57.6%患者出现病毒学复发，累积病毒学复发率为65.2%（95% CI：61.6% - 68.8%），平均HBV DNA峰值为5.0 ± 1.5 log₁₀ IU/mL。37.3%患者出现生化复发，累积生化学复发率为42.8%（95% CI：39.1% - 46.6%），中位ALT峰值为3.3 ULN（IQR 2.1 - 5.7）。临床复发和ALT急性升高的患者比例分别达31.8%和12.3%，累积临床复发率和ALT急性升高的比例分别为37.2%（95% CI 33.7% - 41.0%）和15.6%（95% CI 12.9% - 18.7%）。31.5%的患者接受再治疗，累积再治疗率为34.9%（95% CI 31.4% - 38.6%）。15例患者出现HBeAg血清学逆转，其中40.0%（6例）为暂时性逆转。

NA停药12个月后的累积（a）HBsAg清除率（b）病毒学复发率（c）生化学复发率（d）临床复发率（e）ALT急性升高率（f）再治疗率

肝霖君有话说

长期接受NA治疗的患者，大都期望能够安全停药。然而NA停药后的慢乙肝患者HBsAg清除率低且复发风险高，需要谨慎停药。本研究证实NA停药患者的累积病毒学复发率超60%，累积临床复发率和再治疗率均超30%，并且亚洲人相较于白种人获得持续应答率更低。之前研究显示亚洲人NA停药后获得HBsAg清除的概率显著低于白种人。

因此对于NA经治的慢乙肝患者需通过更合理的抗病毒治疗来追求临床治愈，获得安全停药可能是更好的选择。已有多项研究表明，聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）能显著提高核苷停药复发慢乙肝患者的HBsAg清除率，并且可能与其免疫功能激活有关。对于NA治疗的慢乙肝患者可以通过加用或换用PEG IFNα的治疗策略追求HBsAg清除，进而降低疾病进展风险。

参考文献： 

Hirode G, Hansen BE, Chen CH, et al. Limited Sustained Remission After Nucleos(t)ide Analog Withdrawal: Results From a Large, Global, Multiethnic Cohort of Patients With Chronic Hepatitis B (RETRACT-B Study)[J]. Am J Gastroenterol, 2024.