年龄是帕金森病（PD）最强的已知风险因素之一。因此，随着越来越多的人活到老年，预计未来几十年帕金森病的发病率将急剧上升。为了应对这一重大的公共卫生挑战，立即需要更深入地了解衰老与神经变性的相关机制，并改进个人风险分层的工具。通过精准医学进行早期检测和预测，对于开发新的PD疾病调节疗法将越来越重要，因为神经变性已被证明在临床症状出现之前就已经开始。常见的遗传变异也占了散发性PD风险变异的很大一部分，根据全基因组关联研究（GWAS）的元分析，估计遗传率约为16%-36%。最近的一项双胞胎研究报告说，当所有年龄组都包括在内时，遗传率为27%。

在线性回归模型中，PD GWAS检测到的变体也与PD的发病年龄有关。只有少数常见的变异体达到了全基因组意义上的个体发病年龄关联信号，但基于多基因风险评分（PRS）的模型一直发现，较高的遗传性PD风险累积负担与较早发病相关。虽然研究结果明显重叠，但迄今为止，PD的遗传变异与疾病风险和发病年龄的关联仅作为独立问题，使用单独的统计框架进行研究。

利用时间-事件或生存框架的多基因危险评分（PHSs）在阿尔茨海默病（AD）和前列腺癌（两者都是与年龄高度相关的复杂疾病）中获得了成功。这种方法将与疾病风险和发病年龄的关联整合为一个共同的概念，其假设是遗传变异作为年龄相关风险的调节器。

藉此，奥斯陆大学的Lasse Pihlstrøm等人，首次将这种PHS方法应用于PD。

尽管PD的发病率与年龄密切相关，但从一开始就需要注意一些问题。一小部分PD患者有单基因病因，最近在英国估计约为1%，但在特定人群中更高。常染色体隐性遗传病在早发患者（如<40岁）中的比例很高，甚至已知孟德尔基因突变阴性的患者也可能具有与常见晚发形式不同的遗传结构。在最老的年龄组中，流行病学研究报告了有关散发性PD发病率趋势的混合结果。

利用国际帕金森病基因组学联盟（IPDGC）提供的具有发病年龄信息的个人水平病例对照基因型数据，他们对40至75岁年龄组的散发性PD患者和健康对照的参考数据建立了PHS模型，并在两个独立的数据集中进行了验证。并进一步证明了用这种方法得到的危险比是可以直接用分层的年化发病率来解释的，对临床试验设计有潜在的意义。

他们使用Cox回归框架，在11693名PD患者和9841名对照的训练数据集中建立了多基因危险评分模型。然后在5112名PD患者和5372名对照者的独立测试数据集以及360名患者和160名对照者的小型单项研究样本中验证了该分数。

他们发现：多基因危险评分可以预测PD的发病，当比较最高风险和最低风险的十分位时，危险比为3.78（95%置信区间为3.49-4.10）。

结合发病率的流行病学数据，他们应用该评分来估计各年龄组的遗传分层的瞬时PD风险。

该研究证明了PD多基因危害方法的可行性，在一个模型中整合了对疾病风险和发病年龄的遗传影响。与其他预测性生物标志物相结合，该方法可能在未来的疾病改变疗法的临床试验中为风险分层带来希望，这些疗法旨在推迟PD的发病时间。

原文出处：
Pihlstrøm L, Fan CC, Frei O, et al. Genetic Stratification of Age‐Dependent Parkinson’s Disease Risk by Polygenic Hazard Score. Mov Disord. Published online October 6, 2021:mds.28808. doi:10.1002/mds.28808