细胞疗法的下一个前沿阵地:可“现成”使用的CAR-T

时间:2019-04-08 20:15:22   热度:37.1℃   作者:网络

  就在一年半以前,美国FDA批准了两款革命性的CAR-T细胞疗法:诺华公司的Kymriah和吉利德公司的Yescarta。

  两款产品都是自体疗法,这意味着它们是患者特异性的。其制备和治疗过程为:从患者血液中分离出T细胞,保存并运送给制造商,利用基因工程技术对患者T细胞进行基因修饰,使其表达一种嵌合抗原受体(CAR),修饰后的T细胞回输患者,识别和攻击患者癌细胞,从而达到治疗癌症的目的。虽然这种个性化治疗正在彻底改变癌症治疗和医疗保健,但它也存在着一些明显的局限性。

  当前自体CAR-T疗法的局限性

  因为自体CAR-T是患者特异性的,所以每种治疗只能用于一个患者;如果患者B接受了患者A的治疗,那么患者A的CAR-T细胞就会攻击患者B的所有细胞(而不仅仅是癌细胞),将它们识别为“外来的”。

  这种患者特异性的治疗特点也意味着劳动密集型工作以及增加的产品生产时间(通常需要3-4周的时间来生产),同时也与癌症治疗争分夺秒的理念背道而驰。虽然几周的时间听上去不像想象中的那么长,但它比许多非个性化治疗要长,而多数治疗是几乎可以立即提供给患者的。

  个性化T细胞的劳动密集型工作也极大地推高了产品的价格——在美国市场,Kymriah一次性治疗的价格标签为47.5万美元,Yescarta为7.3万美元。

  为了解决这些问题,有多家研究机构和制药公司正在推动下一代CAR-T疗法——同种或“现成(off-the-shelf)”疗法的开发,这类疗法可以由健康捐赠者的细胞批量生产,并用于多个患者。

  “现成”CAR-T疗法的研究进展

  来自加州大学洛杉矶分校(UCLA)的研究人员能够通过人工胸腺类器官将多能干细胞(几乎可以转变成任何细胞类型)转化为T细胞。这些类器官(源自干细胞的三维器官的微型简化版)模拟了胸腺,这是人体内将造血干细胞转化为T细胞的器官。

  2019年1月份发表在《Cell Stem Cell》上的研究中,研究人员证明了人工胸腺类器官的三维环境可以使T细胞成功成熟。重要的是,他们从用于研究的两种多能干细胞中创造出了成熟的T细胞:人类胚胎干细胞(来自捐献的移植前人类胚胎)和诱导的多能干细胞(IPSC,来自健康成人供体组织如皮肤或血细胞重新编程)。

  这项研究的通讯作者、UCLA琼森综合癌症中心癌症和干细胞生物学项目负责人Gay Crooks在一份新闻稿中表示,“令人兴奋的是,我们能够从多功能干细胞创造出成熟T细胞。我对这项技术未来的希望是,我们可以将其与基因编辑工具结合起来,创造出更容易使患者获取的‘现成’T细胞疗法。”

  研究人员表明,他们可以通过基因工程使多能干细胞表达一种特定的癌症靶向T细胞受体,从而创造出能够靶向和杀死小鼠肿瘤的T细胞。

  该研究的第一作者、Crooks的实验室助理项目科学家Amelie Montel Hagen表示,“一旦我们创造了基因编辑的多功能干细胞系,可以在人造胸腺器官中产生肿瘤特异性T细胞,那么我们就可以无限期地扩大这些干细胞系。”

  尽管这项技术很有前途,但仍有一些问题需要解决。人工胸腺类器官产生的T细胞仍然表达表面分子,不符合每个患者,导致患者排斥这些T细胞。

  该研究的另一位共同第一作者、UCLA血液科临床指导员Christopher Seet表示,“我们的下一步将是创造一种T细胞,这种T细胞具有对抗癌症的受体,但不具有导致细胞排斥的分子,这将是开发‘通用型’T细胞疗法的一个重要步骤。”

  2016年7月,他们的人工胸腺类器官技术被授权给了吉利德旗下凯特制药(Kite Pharma)。2017年4月,他们首次在《Nature Methods》上发表了其技术,证明人工胸腺类器官允许成人造血干细胞成熟为T细胞。目前,凯特制药还没有发布关于他们使用类器官技术的任何进一步更新。

  生物制药领域的“现成”CAR-T疗法研发现状

  目前,“现成”疗法也是生物技术领域的热门话题,多家公司正致力于下一个突破性疗法,包括UCLA/凯特制药的人工胸腺类器官技术。此外,Cellectis公司也在研究基因编辑(使用TALEN技术)和同种异体CAR-T疗法(也称为通用型CAR-T细胞疗法,UCART))。

  该公司正在开发一系列的UCART。目前,以急性髓细胞白血病(AML)中的CD123+白血病细胞为靶点的UCART123,正在两项开放标签I期研究中进行评估:AML123研究评估治疗156名AML患者的有效性和安全性;ABC123研究评估治疗72例母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)患者的有效性和安全性。UCART22旨在开发治疗CD22+B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)和CD22+B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL),目前该疗法正在一项开放标签、剂量递增I期研究中,评估治疗复发或难治性CD22+B-ALL患者的有效性和安全性。UCARTCS1正被开发用于治疗表达CS1的血液系统恶性肿瘤,如多发性骨髓瘤(MM)。UCARTCLL1处于临床前开发,用于治疗表达CLL1的血液系统恶性肿瘤,如AML。

  此外,Cellectis还与另一家以CAR-T为重点的生物技术公司Allogene Therapeutics合作开发异基因CAR-T疗法。后者的ALLO-501靶向CD19,目前正在开发用于治疗复发或难治性NHL。2019年1月,美国FDA批准了该药的研究性新药申请(IND),I期临床试验预计将在接下来的几个月内启动。Cellectis还将2种疗法授权给了Allogene:以B细胞成熟抗原(BCMA)为靶点的ALLO-715,治疗复发或难治性MM;以CD135(也称为FLT3)为靶点的ALLO-819,治疗复发或难治性AML。

  Allogene与Cellectis和辉瑞合作,已启动了3项开放标签、单臂I期研究,评估同种异体CAR-T疗法UCART19治疗复发或难治性CD19+B-All患者:PALL研究涉及18例儿童患者;CALM研究是一个剂量递增研究,涉及40例成人患者;另一项长期安全性和疗效随访研究涉及200例晚期淋巴恶性肿瘤患者。

  Allogene于2018年12月在美国血液学学会(ASH)会议上报告了一些令人振奋的概念验证结果。在接受UCART19、氟达拉滨/环磷酰胺和抗CD52单克隆抗体治疗的17名患者中,14名患者(82%)获得完全缓解,UCART19细胞显着扩增。与此形成鲜明对比的是,仅接受UCART19和氟达拉滨/环磷酰胺(无抗CD52抗体)治疗的4名患者没有反应,UCART19的扩增最小。这突出了抗CD52抗体对同种异体CAR-T疗法疗效的明显重要性。安全性数据看起来也比较有希望:没有3级或4级神经毒性病例,只有2例1级移植物抗宿主病(10%),3例3级或4级细胞因子释放综合征“一般可控制”(14%),5例3级或4级病毒感染(24%),6例4级长时间细胞减少症(29%)。

尽管这种同种异体CAR-T技术仍在开发中,但对其关注点已经放在了其生产效率上,以及与自体CAR-T疗法的生产效率进行对比。例如,Allogene指出每批同种异体CAR-T细胞疗法有可能治疗100名患者。这与目前已上市的两款CAR-T细胞疗法相比具有显着的优势。(新浪医药编译/newborn)

文章、图片参考来源:

1、The Next Frontier of CAR-T Therapies: Off-the-Shelf Therapies

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