华氏巨球蛋白血症

MYD88 和 CXCR4 突变的检测对于华氏巨球蛋白血症 (WM)患者评估BTK抑制剂（BTKi)治疗的疗效至关重要，但其检测尚缺乏标准化和统一的方法。中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)开展一项回顾性研究，旨在探索中国WM患者中 MYD88 和 CXCR4 突变的发生率和临床特征，并确定常规临床实践的最佳检测方法，以及评估了两种突变在不同治疗背景下的预后意义。研究结果近日预发表于《Clinical Cancer Research》，共同第一作者为阎禹廷、于颖和熊文婕教授，共同通讯作者为易树华和邱录贵教授。

研究方法&结果

作者使用Sanger测序、二代测序 (NGS)、等位基因特异性定量聚合酶链反应 (AS-PCR) 和/或数字 PCR(ddPCR) ，分析385例有症状WM患者（根据IWWM标准）的 MYD88 和 CXCR4 突变，样本包括骨髓（n=356）、外周血（n=322）和淋巴结（n=7），每份样本至少使用三种检测方法（任何一种检测方法为阳性则结果为阳性，所有检测方法均为阴性则为MYD88野生型），以直接比较不同方法的灵敏度。此外探索 MYD88 和 CXCR4 突变在不同治疗背景下的预后价值，还将这些突变与传统的 IPSSWM 评分系统整合，评估其在各种治疗方案中的独立预后价值。

在385例有症状 WM 患者中，总体 MYD88 突变率为87.8%，相对低于西方队列；12.2%为MYD88野生型。AS-PCR 和 ddPCR 在未分选样本中均表现出高灵敏度，分别检测到98.5%和97.7%的突变，包括肿瘤负荷低的突变，且阴性预测值（NPV）最高，分别为91.7%和91.1%。总体CXCR4突变率为30.9%，其中NGS的灵敏度最高（78.0%）；AS-PCR联合Sanger测序的灵敏度为85.9%，可作为NGS的替代方法。

336例患者中，51.1%接受利妥昔单抗/硼替佐米为基础的治疗，31.0%接受BTK抑制剂治疗，不同治疗组的MYD88和CXCR4突变状态无差异。中位随访33.3个月，整个队列的中位无进展生存期（PFS）为50.0个月，中位总生存期（OS）未达到，5年OS率为80.1%。

在整个队列中，MYD88野生型和突变患者的中位PFS和OS无显著差异（P分别为0.112和0.451）。将患者根据治疗分为细胞毒性组、利妥昔单抗/硼替佐米组和BTK抑制剂组。在非BTK抑制剂组，MYD88未突变患者的PFS和OS均劣于突变患者；在BTK抑制剂组，MYD88突变患者的PFS优于MYD88野生型，而OS无差异。

在整个队列中，CXCR4突变患者的PFS和OS劣于野生型患者（PFS：38.5 vs 61.6个月，p=0.032；OS：103.8个月 vs 未达到，p=0.048）。在细胞毒治疗组，CXCR4突变和野生型患者的PFS和OS相似；在利妥昔单抗/硼替佐米组，CXCR4突变患者的PFS劣于野生型患者（40.5 vs 58.4个月，p=0.039），但OS无差异；仅在BTK抑制剂组，CXCR4突变患者的PFS和OS均劣于野生型患者。

基于上述分析，MYD88突变和CXCR4突变均对BTK抑制剂治疗患者的PFS有预后影响，但只有CXCR4突变对OS有显著影响。

OS的多因素分析表明，在非 BTKi 组，IPSSWM 临床分期是独立预后因素(HR=1.596, P=0.003)， 而MYD88 和 CXCR4 突变并非独立预后因素；但在 BTKi 治疗组，两突变均为独立预后因素(MYD88：HR=0.229，P=0.030；CXCR4：HR=3.349，P=0.012)，从而掩盖了 IPSSWM 分类的预后意义(HR=1.219, P=0.500)。

总结

AS-PCR和 ddPCR 均可高效检测未分类样本中的 MYD88 突变，提供适用于常规临床使用的高灵敏度；而对于 CXCR4 突变，NGS表现出最高的灵敏度。在非 BTKi 治疗的情况下，当考虑 IPSSWM 临床分期时，MYD88和 CXCR4 突变均未成为独立的预后因素；但在 BTKi 治疗时代，MYD88和 CXCR4 突变的预后相关性变得显著，且与 IPSSWM 评分无关。表明检测MYD88和 CXCR4突变对于预测接受 BTKi 治疗患者的生存结局至关重要。该研究强调了疾病风险因素因治疗的不同而不同，这非常重要。

参考文献

Yan Y,Yu Y,Xiong W,et al.Determination of MYD88 and CXCR4 mutation for clinical detection and their significance in Waldenström macroglobulinemia.Clin Cancer Res . 2024 Oct 7. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-3939.