【Circulation】全球CTEPH注册登记研究:肺动脉内膜切除术、肺血管球囊成形术和药物治疗的长期疗效

时间:2024-09-19 19:00:10   热度:37.1℃   作者:网络

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慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)是肺栓塞的一种罕见但严重的并发症,其发病机制复杂且具有高度致死性。该病的核心病理特征是血管腔内的血栓逐渐转化为纤维性内膜组织,导致大肺动脉的部分或完全阻塞。这种阻塞不仅增加了肺血管阻力(PVR),还引发了进展性肺动脉高压(PH),最终导致右心功能衰竭,若不及时治疗,患者将面临极高的死亡风险。此外,在灌注区和非灌注区内的肺微血管病变,表现为微血管的重塑与阻塞,进一步推动了疾病的不可逆进展。

从2007年至2012年,国际CTEPH协会(ICA)进行了首次CTEPH患者的注册登记研究,纳入了来自欧洲和加拿大的679名患者。研究结果清晰地表明,接受肺动脉内膜切除/剥脱术(PEA)的患者,其三年生存率显著高于未接受该手术的患者。进一步分析还发现,死亡率与患者确诊时的纽约心脏病协会(NYHA)功能分级、右心房压力(RAP)以及癌症病史有显著相关性。令人意外的是,使用超适应症肺动脉高压药物治疗的患者在接受PEA手术后,生存率反而下降,而对于未接受手术的患者,药物治疗的效果中立。这些发现提示了在当时治疗方案中的潜在局限性,揭示了需要更加系统化、个性化的治疗策略。

自那时以来,CTEPH的治疗方法不断取得重要进展,尤其是在药物治疗和机械手术技术方面。2013年,口服可溶性鸟苷酸环化酶激活剂利奥西呱(Riociguat)被正式批准用于无法手术的CTEPH患者,以及在PEA术后仍存在残留肺动脉高压的患者。同时,肺动脉球囊成形术(BPA),这一由日本医疗中心率先开展的创新介入治疗技术,逐步在全球范围内推广应用。这些进展在临床实践中极大地拓宽了CTEPH的治疗选择,尤其是为无法接受PEA手术的患者提供了新的希望。2015年,欧洲心脏病学会和欧洲呼吸学会(ESC/ERS)联合发布的肺动脉高压诊断与治疗指南,明确推荐了利奥西呱和BPA作为无法手术的CTEPH患者的治疗选择,同时也适用于PEA术后仍存在或复发的肺动脉高压患者。

抗凝治疗仍是CTEPH管理中的关键组成部分。传统上,基于维生素K拮抗剂(VKA,如华法林)的终生抗凝治疗被认为是预防静脉血栓栓塞(VTE)复发的有效手段。近年来,非维生素K口服抗凝药(NOACs)因其在VTE复发事件预防中的优异疗效和安全性,逐渐应用于CTEPH患者。然而,一些回顾性和前瞻性研究表明,使用NOACs可能与VTE复发风险的增加相关,这提示在抗凝药物的选择上仍需谨慎,并且需要更多临床数据来支持其在CTEPH患者中的应用。

为了进一步深化对CTEPH的理解,并评估近年来新治疗手段的实际效果,研究者设计并实施了第二次全球前瞻性CTEPH登记研究。该研究于2015年2月至2016年9月间在全球20个国家的34个医疗中心开展,纳入了1009名新确诊的CTEPH患者,且随访至2019年9月。研究的目标不仅是提供全球范围内CTEPH患者的最新临床特征、诊断与治疗决策的数据概览,还旨在评估不同治疗手段在患者长期生存率和治疗结果中的作用。

研究结果显示,在1009名患者中,60%的患者接受了PEA手术,18%的患者接受了BPA治疗,而在未接受PEA或BPA治疗的219名患者中,有76%的人使用了肺动脉高压药物进行治疗。接受PEA和BPA的患者中,分别有38%和78%的人同时接受了药物治疗。进一步的分析发现,BPA组和未接受PEA/BPA治疗组的患者在确诊时的中位年龄较高,分别为66岁和69岁,而PEA组患者的中位年龄则为60岁。各组的PVR值相似,平均为643 dynes/(s·cm⁻⁵),表明肺血管阻力在各组间并无显著差异。

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图1. 按干预措施划分的Kaplan-Meier生存曲线。肺动脉内膜切除术(PEA)与肺动脉球囊成形术(BPA)的生存率比较,P=0.074;PEA和BPA与未接受PEA/BPA治疗的生存率比较,P<0.05。

在随访期间(>3年,≤5.6年),接受PEA、BPA及未接受机械干预的患者的死亡率分别为7%、11%和27%(P<0.001)。Kaplan-Meier生存分析显示,这三组患者的三年生存率分别为94%、92%和71%。值得注意的是,与2007年至2012年期间的数据相比,PEA组的三年生存率提高了5%。此外,使用维生素K拮抗剂和非维生素K口服抗凝药的患者在生存率方面并未显示出显著差异(P=0.756)。Cox回归分析显示,在全球患者队列中,PEA和BPA治疗均与较低的死亡率相关;而在PEA组中,静脉血栓栓塞史和较低的PVR也与较低的死亡率相关;在BPA组中,较低的右心房压与更好的生存预后相关;对于未接受手术干预的患者,肺动脉高压药物治疗、氧疗、较低的右心房压及较好的功能分级均与更低的死亡率相关。

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图2. 未接受PEA治疗患者的Kaplan-Meier生存曲线,按未进行PEA的原因分类。患有合并症的可手术患者,其生存率低于技术上不可手术的患者(P<0.001和P=0.003,分别比较)。合并症患者的生存率也低于因患者拒绝手术而未进行PEA的患者(P=0.014)。PEA表示肺动脉内膜切除术。

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图3. 整个队列的全因死亡预测因素。多变量回归分析显示了调整后的风险比。关于候选变量的完整列表,请参阅统计部分;未在图中列出的变量未显示出相关性。图中的缩写分别为:BPA表示肺动脉球囊成形术;NYHA FC表示纽约心脏病协会功能分级;PEA表示肺动脉内膜切除术;PVR表示肺血管阻力;RAP表示右心房压;ref为参考比较基准;trt表示治疗;VTE表示静脉血栓栓塞。

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图4. 全因死亡的预测因素。A. 接受肺动脉内膜切除术(PEA)的患者。B. 接受肺动脉球囊成形术(BPA)的患者。C. 未接受PEA或BPA的患者。多变量回归分析使用了调整后的风险比。图中的缩写分别为:ECMO表示体外膜氧合;ICU表示重症监护病房;NYHA FC表示纽约心脏病协会功能分级;PH表示肺动脉高压;PVR表示肺血管阻力;RAP表示右心房压;RHF表示右心衰竭;VTE表示静脉血栓栓塞。

结论是,这项第二次国际CTEPH登记研究显示,自BPA和获批肺动脉高压药物引入以来,CTEPH患者的生存率有了显著提高。此外,抗凝治疗方案的选择并未对患者的生存率产生显著影响。这些发现为未来CTEPH的治疗策略提供了重要的临床依据,并为进一步研究CTEPH患者的个体化治疗方案奠定了基础。

参考文献:

Delcroix M, Pepke-Zaba J, D'Armini AM, Fadel E, Guth S, Hoole SP, Jenkins DP, Kiely DG, Kim NH, Madani MM, Matsubara H, Nakayama K, Ogawa A, Ota-Arakaki JS, Quarck R, Sadushi-Kolici R, Simonneau G, Wiedenroth CB, Yildizeli B, Mayer E, Lang IM. Worldwide CTEPH Registry: Long-Term Outcomes With Pulmonary Endarterectomy, Balloon Pulmonary Angioplasty, and Medical Therapy. Circulation. 2024 Sep 17. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.068610. Epub ahead of print. PMID: 39286890.

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