重大突破!郑大一附院携手河南省医学科学院揭秘神奇草药如何双管齐下治疗风湿病!

时间:2024-09-09 15:01:02   热度:37.1℃   作者:网络

类风湿性关节炎(RA)是一种慢性、全身性的自身免疫性炎症性疾病,它影响多个组织和器官,尤其是柔性关节。其典型特征包括全身性炎症、组织增殖、自身抗体产生、滑膜增生以及骨和软骨的侵蚀。尽管目前许多患者能够实现病情缓解,但对RA的精确诊疗、预防及治疗策略仍需深入研究。

防己在乡村地区被长期用于风湿病的治疗,其历史可追溯数千年,并在该疾病的治疗过程中展现了显著的免疫调节功能。众多研究揭示,粉防己碱与防己胆碱能够通过抑制Akt的表达及其磷酸化过程,从而阻断PI3K/Akt信号传导路径。尽管如此,防己如何改善RA的具体机制尚未完全明了。

日前,一篇名为“Multi-omics analysis to reveal the synergistic mechanism underlying the multiple ingredients of Stephania tetrandra extract on rheumatoid arthritis through the PI3K/Akt signaling pathway”的文章揭示了防己提取物(STE)多种成分对胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠治疗作用的分子机制。

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图1 论文首页

STE对踝关节组织病理学变化的影响

该研究综合运用药物代谢组学、蛋白质组学以及PTMomics技术,揭示了防己提取物(STE多种成分)对CIA大鼠治疗效果的分子机制。与对照组大鼠相比,CIA大鼠呈现出毛发色泽暗淡、行动迟缓及缺乏活力的特征;CIA大鼠的前肢关节出现红肿现象(图2A)。CIA大鼠的爪部肿胀程度显著高于对照组大鼠(图2B),并且其体重随时间的推移出现异常增长(图2C)。相较于模型组,经过STE和双氯芬酸处理后,大鼠的足部肿胀程度有所减轻。从第14天起,STE(1.35 g/kg)对爪部肿胀程度的缓解作用似乎比双氯芬酸更为显著。

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图2 胶原蛋白处理诱导大鼠类风湿性关节炎(CIA),STE缓解了与CIA相关的症状

为评估STE的抗炎效果,研究采用了ELISA和免疫组织化学分析方法。ELISA检测结果显示,相较于正常大鼠,模型组胶原蛋白诱导性关节炎(CIA)大鼠血清中的白细胞介素-1β(IL-1β)和白细胞介素-6(IL-6)水平显著上升。与模型组相比,经STE和双氯芬酸处理后,上述细胞因子水平有所下降。特别是1.35 g/kg剂量的STE对IL-1β和IL-6水平的影响尤为显著。在组织病理学方面,与正常大鼠的踝关节相比,CIA大鼠的踝关节显示出明显的病理变化,包括软骨侵蚀、滑膜内层增生、滑膜细胞层排列紊乱以及周围组织中单核细胞的大量浸润(图3A、B)。经STE治疗后,大鼠的组织病理学病变在不同程度上有所改善(图3C-G),这表明STE具有免疫抑制作用,能够对抗CIA大鼠的病理损伤。综上所述,与CIA大鼠相比,给予1.35 g/kg剂量STE的大鼠在所有病理损伤方面均显示出显著的减少。

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图3 不同组别大鼠踝关节的代表性HE染色切片

药物代谢组学分析

主成分分析(PCA)显示,大鼠血清的代谢组学特征在经过1.35 g/kg STE处理28天后,趋向于对照组的特征(图4A)。此外,与CIA大鼠的临床症状记录相比,服用1.35 g/kg STE后,关节炎症状明显减轻。通过对比STE(1.35 g/kg)组大鼠与CIA大鼠血清的代谢组学特征,并依据既定筛选标准(图4B、C),研究识别出参与RA发病机制的潜在代谢产物。色氨酸代谢途径表现出显著的失调,其中六种代谢物水平下降,包括色氨酸、5-羟色氨酸、犬尿氨酸、5-羟吲哚乙酸、4,6(8)-二羟基喹啉和吲哚-3-乙醛。这些代谢组学结果与RA患者血清中色氨酸代谢减少的发现相吻合(图4D)。

此外,体内约99%的色氨酸通过犬尿氨酸生成途径进行代谢(图4E)。色氨酸作为体内极为稀有的必需氨基酸,对CD4+T细胞的活化和自身抗体的产生具有影响,这暗示其可能与关节炎的发展相关。其代谢产物犬尿氨酸具有免疫调节功能,并表现出免疫抑制作用。一些研究指出,5-羟色氨酸作为血清素合成过程中的中间体,不仅能够抑制成纤维细胞中p38和核因子-κB(NF-κB)的激活,还能抑制促炎细胞因子的产生。因此,色氨酸代谢的下调可能有助于防止关节炎关节中不适当的免疫反应。这些发现表明,STE可能通过调节色氨酸、犬尿氨酸和5-羟色氨酸的代谢水平来发挥其抗炎作用

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图4 STE对KEGG代谢组学失调

确定STE的潜在抗风湿机制

研究通过多组学方差分析,探究了STE潜在的抗风湿作用机制。与正常对照组大鼠相比,模型组大鼠血清中代谢途径的富集情况显示,鞘脂代谢、甘油磷脂代谢和色氨酸代谢途径显著增加(图5A)。STE与双氯芬酸的干预能够以不同方式逆转这些代谢变化。双氯芬酸主要影响与磷脂代谢和甘油磷脂代谢相关的途径,而STE则主要调节色氨酸代谢途径。STE与双氯芬酸对蛋白质及其翻译后修饰(PTM)的干扰,源于它们对不同生物过程的作用。

在双氯芬酸处理的大鼠中,差异表达的蛋白质与对有机环状化合物的反应、细胞内信号转导以及对葡萄糖反应的生物过程相关(图5B)。相比之下,STE调节的蛋白质主要参与转录、炎症反应以及蛋白质异二聚体化等生物过程的调控。在双氯芬酸处理的大鼠中,受调节的PTM与细胞外信号调节激酶(ERK)1和ERK2级联、信号转导以及对有毒物质反应的生物过程的正向调节相关(图5C)。STE调节的PTMs主要参与细胞黏附、凝血以及细胞对cAMP反应等生物学过程。据此,STE可能通过影响色氨酸代谢、炎症反应和细胞黏附途径发挥其抗风湿作用

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图5 多组学分析结果表明,CIA和STE具有很强的分子特征

STE抗风湿作用的机制

为阐释STE抗风湿作用的机制,研究深入分析了色氨酸代谢、炎症反应及细胞黏附途径中受调控的蛋白质、代谢物和PTM,进而构建了相关网络(图6A)。结果显示,多数分子与基于PI3K/Akt的炎症及PBMCs增殖响应调控相关联。此外,STE通过提升Hint1和Acp1的蛋白水平,降低FGR、Chi3l1和CYBA的表达,对RA发挥协同效应。为探究这些靶点的抗风湿功能,研究应用了接受阿巴西普治疗的RA患者PBMC样本的转录组数据。转录组数据揭示,阿巴西普可能对Hint1和Acp1水平较高、Chi3l1和FGR水平较低的患者具有更佳疗效(图6B)。经过三个月的阿巴西普治疗,Hint1和Acp1的转录组水平有所提升,这与STE处理的CIA大鼠PBMC中相应蛋白表达的一致性进一步证实了STE对RA的积极影响

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图6 STE的抗风湿作用靶点

结论

结果显示,防己通过调节PI3K/Akt信号通路中的关键靶点,包括Hint1、ACP1、FGR、HSP90和Prkca,有效缓解了外周血单个核细胞(PBMCs)的炎症反应和增殖现象。这些研究成果凸显了深入探究防己抗风湿作用的必要性,并为理解其作用机制提供了新的视角,有望成为后续研究的基础

参考文献:

Chen J, Zhang A, Nie A, Zuo X, Zhang L, Jiao Y, Wang L, Yang Y, Liu K, Xue X, Zhuang Y, Meng Y, Yang JH. Multi-omics analysis to reveal the synergistic mechanism underlying the multiple ingredients of Stephania tetrandra extract on rheumatoid arthritis through the PI3K/Akt signaling pathway. Front Pharmacol. 2024 Aug 16;15:1447283. doi: 10.3389/fphar.2024.1447283

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