综述|光照治疗在双相障碍抑郁发作患者中应用研究进展
时间：2024-08-26 14:01:19 热度：37.1℃ 作者：网络
摘 要 现有抗抑郁治疗方法对双相障碍（bipolar disorder，BD）抑郁发作期患者的疗效不甚理想。多项研究探索了光照治疗BD抑郁发作期患者的疗效，并对光疗的参数、设备和安全性等进行研究。较多meta分析和随机对照研究表明光疗能明显改善BD患者的抑郁症状，无论是低光强还是高光强的白光均有这种效果，蓝光抗抑郁疗效尚不明确。光疗起效快，最好在清晨进行，每次持续30~60 min不等，对患者最有益的光照疗程尚无定论。目前最常用的光疗设备是灯箱，光疗眼镜的安全性有待探索。如选择符合安全标准的光疗灯，BD患者光疗整体安全性较高，转躁狂或轻躁狂风险低。总之，光照治疗BD抑郁发作期患者具有较好前景，未来可开展更多的BD患者光疗研究，以期形成BD患者的光疗处方。
关键词
光照治疗；双相障碍；抑郁症状；疗效；参数；光疗设备；安全性
多数双相障碍（bipolar disorder，BD）患者整个病程中，抑郁发作的次数明显多于躁狂/轻躁狂发作[1]，并且自杀行为多发生在抑郁期[2]。因此，对BD抑郁发作（bipolar depression，BPD）患者的干预非常重要。然而，除电休克治疗外，现有的抗抑郁治疗方法对BPD患者的疗效不甚理想[3]。部分BPD患者需要在心境稳定剂基础上合并使用抗抑郁药，但抗抑郁药的使用可能会诱发快速循环或躁狂/轻躁狂症状[4]。一些研究尝试利用人工光来改善BPD的抑郁症状，发现光照治疗BPD患者具有疗效好、不良反应少和转躁风险低等特点[5-6]。本文对光照治疗BPD患者的参数、设备、安全性、机制等进行综述，为临床中开展BPD患者的光照治疗提供参考。
1 光照治疗的参数
光照治疗，简称光疗，被认为是季节性情感障碍的一线疗法[7]，在非季节性重性抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）中亦具有较好的疗效[8]。近年有研究将注意力放在光照治疗BPD患者，多项meta分析和随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）提示光疗能减轻其抑郁症状[9-11]。为了形成BPD患者的光疗处方，较多研究对光疗的参数，包括波长、强度、色温、时间等，进行了探索。
1.1 光照治疗的波长 光波是指电磁波谱中的可见光，波长约400~760 nm，由红、橙、黄、绿、青、蓝、紫七种颜色的光带组成。用于治疗精神疾病患者的光源大多是模拟日光的广谱白光。有较多研究对光照治疗BPD患者进行了探索。近期关于BPD患者光疗的研究发现，经过8周的白光治疗，患者的抑郁症状改善[12]。一些meta分析提示白光可以改善BPD患者的抑郁症状[9-11]，但TAKESHIMA等[13]的meta分析却没有发现这种效果。TAKESHIMA等[13]meta分析除了纳入5项单独白光干预的研究外，还纳入1项白光联合睡眠剥夺的研究，然而，这种联合治疗并不能清楚地证实白光改善抑郁症状的效果。相比之下，另3项meta分析[9-11]只纳入单独白光治疗的研究，结果可靠性更高。
ipRGC对蓝光（波长约480 nm）最为敏感，但波长介于400~500 nm的光辐射可能会引起光化学作用，导致视网膜发生不可逆性损伤，称为“蓝光损害”[14]。因此，光疗多采用白光。一项仅纳入RCT研究的meta分析显示，上午蓝光治疗后MDD患者抑郁下降程度与对照组无差异[15]。但没有被纳入这个meta分析的临床研究却提示蓝光治疗可明显改善患者的抑郁症状[16]。较少研究探索蓝光治疗BPD患者的效果，但一些研究建议BD患者夜间时佩戴防蓝光眼镜。多数BD患者存在睡眠-觉醒时相的延迟[17]，夜间使用防蓝光眼镜有助于保持褪黑素的分泌，使睡眠时相提前，同步昼夜节律，从而改善躁狂症状[18]和睡眠质量[19]。
此外，少数研究探索绿光对抑郁症状的治疗效果。研究发现绿光（波长约500 nm）改善MDD患者抑郁症状的效果优于安慰剂[20]，差于强白光[21]。BROUWER等[22]直接将绿光（波长545 nm）作为对照组进行对照研究，发现与绿光治疗相比，白光治疗可以使抑郁患者好转率提高26%。这些研究提示绿光可能具有改善抑郁症状的效果，但效应值比较低，可能差于强白光。
综上所述，白光治疗可能对BPD患者的抑郁症状具有良好的疗效，既往蓝光和绿光改善抑郁症状的研究主要以MDD患者为研究对象，将来有必要进一步探索其改善BPD患者抑郁症状的效果。
1.2 光照治疗的光强 光强对光疗效果亦有影响。光强是指单位面积上所接受光的能量，单位为勒克斯（lx）。在白光治疗中，通常选择光强3000~10000 lx范围内的光。一些研究选择稍低光强白光（3000~5000 lx）对BPD患者进行治疗，发现可以改善患者抑郁症状[23]。多数研究选择更高光强（5000~10000 lx）的白光[6,12]。有研究对白光（光强≥5000 lx）治疗BPD患者的RCT研究进行meta分析，发现其可以改善BPD患者抑郁症状[10]。WANG等[9]将白光的光强≥5000 lx和<5000 lx的研究分别进行meta分析，发现两者都比安慰剂更有效地改善了BPD症状。这些研究提示低光强和高光强的白光均可以改善BPD患者抑郁症状。
目前尚无在同一个临床研究中直接比较不同光强水平白光改善BPD患者抑郁症状的效果，但JIANG等[24]发现光强5000 lx和500 lx的白光均能改善阈下抑郁个体的抑郁症状，5000 lx组的好转率（70%）高于500 lx组（42%）。这提示高光强白光改善抑郁症状的效果可能优于低光强白光。光疗研究通常将光强小于200 lx的暗光或暗红光作为对照[12,25]，但暗光或暗红光是否具有改善抑郁症状效果尚不明确。因此，针对BPD患者的白光治疗，建议在患者可以耐受的范围内将光强设置在至少5000 lx以上，这可能更有助于改善BPD患者的症状。
对于蓝光抗抑郁治疗，大部分研究选择低光强（100~400 lx）的窄带蓝光（主要为蓝光），这些研究的结果不一[26-27]。少数研究使用富蓝光（为广谱光，蓝光含量较多）进行干预。LIEVERSE等[28]发现与暗红光相比，高光强富蓝光（7500 lx）可以更好地改善患者的抑郁症状。GORDIJN等[29]分别应用强富蓝光（9000 lx）、强白光（9000 lx）治疗抑郁患者，发现两组患者好转率没有差异。这提示高光强的富蓝光可能可以改善抑郁症状，且其疗效和强白光相当。
1.3 光照治疗的色温 色温是颜色温度的简称，指发射体光色与某个温度下的黑体所发出的光色相同或最接近时，黑体的绝对温度，单位是开尔文（K）。根据色温值大小，把光源的色温分为3种：暖色光，色温值<3300 K，光线中红光部分居多；暖白光，介于3300~5300 K；冷色光，>5300 K。色温越高，光的颜色越偏蓝。
光疗研究通常选择呈现暖白色的中色温（3000~5000 K）[6,30]。这些研究的结果不一，部分支持光疗可改善BPD抑郁症状[6]，个别认为没有这种效果[30]。少数研究选择高色温的富蓝光，ZHOU等[23]将试验组色温设置为10000 K，发现干预后BPD试验组的好转率高于暗红光组。WANG等[9]将BPD患者白光色温>4500 K和<4500 K的光疗研究分别进行meta分析，发现两者都很好地改善了患者的抑郁症状。此外，研究还发现高色温的富蓝光（17000 K）改善抑郁症状的效果与中色温的白光（5000 K）相当[29]。这些研究提示中度和高度色温的光疗均可改善抑郁症状，且两者的疗效相当，但色温越高，蓝光的成分越多，这可能会造成视网膜的损害，因此建议实行光疗时，将色温设置为中度。
1.4 光照治疗的时间
1.4.1 光照治疗的干预时间点 多数研究选择在早晨进行光疗，要求患者在晨起后或早晨某个时间段内进行治疗[23,30]。也有研究根据昼夜节律倾向来设置干预时间[20]，将其设置为比平时起床早1~2 h。清晨光疗通过抑制褪黑素的分泌，使个体的24 h周期节律提前[31]。这有助于BPD患者提早起床，提升白天觉醒度，在夜晚时准时入睡，改善睡眠质量，进而产生积极的情绪体验。
有些研究选择清晨和夜间均对BPD患者进行光疗。WANG等[9]对患者单独清晨光疗、清晨联合夜间光疗的研究分别进行meta分析，发现两者改善抑郁的效果均优于安慰剂。清晨联合夜间光疗，通常在“时间治疗”中使用，患者在睡眠被剥夺的凌晨（3:00）和清晨（8:00-9:00）均接受强白光治疗。研究发现，这种治疗可以明显地改善BPD患者抑郁症状[32]。
一项研究选择在中午进行光疗，发现药物联合中午光疗组（n=23）的缓解率达（68%），明显高于单独药物组（n=23）的缓解率（22%）[6]。但尚未有其他研究重复这一结果。考虑到该研究的样本量较小且缺乏后续研究的重复，有必要开展更多的研究进一步验证中午光照治疗BPD患者的效果。
1.4.2 光照治疗每次时长 BPD患者每次光疗的时长，多设置在30~60 min不等。多数研究在整个疗程中保持每次光疗的时长不变[12,23]。一些研究逐渐增加每次光疗的时长，旨在帮助患者逐渐适应光疗并减少转躁的风险[6]。研究发现，不论是固定每次光疗时长，还是逐渐增加每次治疗时长，患者的脱落率和转躁率均较低。这表明光疗具有较高的耐受性，即使在最初阶段就将治疗时长直接设置到目标长度，患者整体接受度仍较高，转躁风险较低。
1.4.3 光照治疗的疗程 在既往BPD患者光疗研究中，疗程的设置长短不一，一般在1~8周之间。WANG等[9]将BPD患者总光疗时间大于和小于10 h的研究分别进行meta分析，发现两者改善抑郁症状的效果均优于安慰剂。有趣的是仅1周的光疗，BPD患者的抑郁症状亦明显改善[5]。相对于抗抑郁药的延迟反应，光疗起效更快，这可能与光线通过光敏感视神经节细胞（intrinsically photosensitive retinal ganglion cell，ipRGC）直接作用于外侧缰核[33]，参与情绪调节有关。但光疗持续多长时间对患者益处最大，治疗结束后这种疗效优势可维持多久，预防复燃和复发的策略怎么样，这些问题目前尚未知，未来有必要进一步探索。
2 光照治疗的设备和方式
光疗的发展使治疗设备多样化，有灯箱、光疗室、光疗眼镜等。目前最常用的是灯箱。治疗时将灯箱放在桌面上，患者坐在桌前，光源从上方照明，避免直视灯面，眼睛和灯面距离30 cm以上，以减少眼睛不适感[6]。灯箱常用于家中或工作场所，医疗机构则多采用光疗室。在光疗室的顶部或墙壁安装光源，多名患者可同时在光疗室内接受光疗[34]。近期，市面上出现了光疗眼镜，主要采用富蓝光进行干预。相对于传统的灯箱，光疗眼镜更为便捷，患者无需固定在特定位置，可以在光疗的同时自由活动。光疗眼镜虽然便捷，但蓝光成分多且光源离眼睛较近，使用时需充分考虑其安全性。
3 光照治疗的安全性
光源中蓝光成分增加、辐亮度提高、距眼睛更近、作用时间更长，将增加其引起蓝光危害的可能性[35]。因此，在进行蓝光治疗时，需要特别注意潜在的蓝光伤害。此外，随着光强和色温的增加，光源的辐亮度会增大。一些光疗研究采用高光强、高色温的光照干预。此时，要留意光照可能引起的蓝光损害。另外，调整眼睛和光源的距离、控制每次光疗时长也非常重要。在ANDERSON等[27]的光疗研究中，对光疗灯进行了光辐射安全性的测试，其使用的LED光源灯平均辐亮度低于10 mW/（cm2·Sr），属于无危害产品。但多数的光疗研究没有对所使用产品进行安全测试。因此，进行光疗干预，特别是高光强、高色温干预时，建议选择符合国际或国内安全标准的光疗灯。
使用符合安全标准的治疗灯，光疗仍是一种安全的非药物干预手段，较少见其严重不良反应的报道。研究提示，强白光治疗组与安慰剂组在不良反应的发生概率上没有统计学差异[23]。SIT等[6]发现，进行强白光治疗的患者出现睡眠增多、注意力不集中等不良反应的概率较安慰剂组低。常见不良反应包括眼部不适症状（包括眼睛灼热感、疲乏和刺眼感等）、头痛、胃肠道不适等[25]。偶有头晕、疲乏、易激惹、过度镇静、精神混乱及睡眠障碍等的报道[5,23]。这些不良反应通常轻微且短暂，减少光照强度、色温或每次持续时长后，不良反应消失。研究发现，即使是使用白光治疗长达5年的患者，眼睛也没有明显的因光疗造成的损害[36]。
光照治疗BPD患者的转躁/轻躁狂的比例较低。一项涵盖了1982—2017年间发表的41项研究的系统综述发现，在79例接受了清晨光疗的BPD患者中，转躁狂（0.9%）或轻躁狂（1.4%）比例低于目前应用最广的5-羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药（3.7%），但光照治疗快速循环的BD患者，转躁率可增加至18.8%[37]。
4 光照治疗的机制
光疗改善抑郁症状的机制尚未完全阐明，可能是通过作用于神经环路、神经递质等方面发挥抗抑郁效果。光照条件的变化，一方面通过内在ipRGC直接投射到外侧缰核，对情感进行调控[33]；另一方面，通过ipRGC向视交叉上核发送信号调节生理和行为节律，进而调控情绪[38]。此外，光疗还可通过减少色氨酸消耗[39]、降低5-羟色胺转运蛋白结合率[40]等途径来增加5-羟色胺水平，改善抑郁症状。少数研究针对性地探索了光疗对BPD的作用机制，发现光疗后，BPD患者抑郁症状的下降程度与其前额叶中谷氨酸、谷氨酰胺的下降水平相关[32]。另外，光疗还可通过降低BPD患者的炎症反应[41]、增强前额叶-边缘系统的功能连接[42]等途径改善抑郁症状。
5 总结与展望
抑郁发作是BD的一个重要临床时相。多数BD患者抑郁发作的次数明显多于躁狂/轻躁狂发作[1]，自杀和自伤行为也多发生在抑郁期[2]。大量meta分析及RCT研究提示光疗可以很好地改善BPD患者的抑郁症状。但进行光疗时，需充分考虑其安全性，选择符合国际或国内安全标准的灯源。光疗波长、光强、色温和时间（包括总疗程、干预时间点和每次治疗时长）有一定的可选择性，但都需控制在合理有效的范围内，以确保光疗的安全性及提高光疗的疗效。如选择符合安全标准的灯源，光疗整体安全性较高。伴快速循环特征的BPD患者不适合光疗，因为可能会增加其转躁的风险。整个干预过程需对治疗反应、不良反应和情绪极性转换等进行仔细地临床监测。
虽然多数研究提示光疗具有较好地改善BPD患者抑郁症状的效果，但是也有少数研究提示光疗改善抑郁症状效果不甚理想，这可能与光照参数的设置存在不一致导致疗效存在差异有关。未来可在一个研究中，除需要探索的参数（例如色温）外，其余可能与光照疗效有关的参数（例如波长、光强、时间等）均设置一致，通过随机和盲法降低组间的异质性，探索光照治疗BPD患者的有效性。另外，有必要进一步开展BPD患者光疗研究，以探索蓝光、绿光在抗抑郁治疗中的效果和安全性，以及光疗的最短起效时间、每次光疗最有效的治疗时长及对患者最有益的光照疗程等，以此来规范BD患者的光疗参数设置，形成光照治疗BPD患者的处方。
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