重组组织型纤溶酶原激活剂( tPA )静脉溶栓仍是急性缺血性脑卒中(AIS)患者的主要治疗手段。然而，tPA相关的出血性转化(Hemorrhagic Transformation，HT)的机制仍然知之甚少。

2024 年 8 月 15 日，天津医科大学施福东团队在 EMBO Molecular Medicine 在线发表题为 ”Histidine-rich glycoprotein modulates neutrophils and thrombolysis-associated hemorrhagic transformation“ 的研究论文，该研究表明，HRG水平的波动可能反映了tPA治疗及其相关的HT。HRG对中性粒细胞的抑制作用可能抵消tPA诱导的免疫异常和AIS患者的HT。通过纳米流体色谱串联质谱检测，在tPA输注后1 h，与tPA输注前的基线相比，富组氨酸糖蛋白( HRG )表达升高，随后通过ELISA在验证队列( n = 157)中得到证实。

令人惊讶的是，在随后发生HT的个体中没有检测到HRG的升高。在体外实验中，HRG减少了tPA诱导的中性粒细胞NETosis，炎性细胞因子的产生和跨血脑屏障的迁移。在光化学血栓形成的小鼠AIS模型中，HRG给药通过抑制中性粒细胞免疫浸润和下调促炎信号通路，改善了溶栓延迟的HT。去除中性粒细胞或抑制NETosis也可减轻HT，而HRG siRNA处理则加重HT。

脑卒中是全球第二大死亡原因。急性缺血性卒中( acute ischemic stroke，AIS )约占所有卒中的70 %，具有高致残率和致死率的特点，因此造成了巨大的经济负担。静脉溶栓是治疗AIS的主要方法，阿替普酶重组组织型纤溶酶原激活剂( t PA )是目前唯一获得FDA批准的溶栓药物。尽管旨在改善血管再通的新的治疗策略正在开发中，但在症状出现后4.5 h内给予t PA仍然是早期再灌注治疗的主要途径。尽管tPA有效，但其治疗时间窗仅限于4.5 h，在此之后tPA给药会导致出血转化( hemorrhagic transformation，HT )频率增加。延迟的tPA治疗不仅与不良的功能恢复有关，而且与高HT率有关，因此只有一小部分AIS患者适合并从早期溶栓中获益。目前，临床上只有不到5 %的AIS患者从早期溶栓中获益。

tPA相关HT的病理生理机制尚不明确，可能涉及缺血性损伤、消耗性凝血病、再灌注损伤和血脑屏障( blood-brain barrier，BBB )破坏。免疫细胞动员参与了溶栓后HT和水肿的加重。在tPA输注完成后的100 h内就可以观察到中性粒细胞的动员，很可能是通过这些细胞表达的tPA受体实现的。

HRG提高了纯化的人中性粒细胞在tPA处理后的细胞活力（图源自EMBO Molecular Medicine）

免疫系统和凝血系统通过几个相互联系的成分相互作用和反应。tPA的使用诱导了凝血/纤溶级联反应，对免疫系统具有潜在的长期影响，而不是瞬时的、tPA介导的直接免疫细胞相互作用，后者反过来在反馈回路中影响溶栓结果。tPA的半衰期为4min，说明10min内清除>80%。尽管tPA在血液中的半衰期很短，但其对凝血系统的影响在输注后持续超过24小时。因此，推测tPA诱导的凝/纤溶级联可能对免疫调节具有持续性作用。然而，tPA诱导的纤溶/凝血相关产物在免疫调节和HT中的作用尚不清楚。

该研究采用高通量蛋白质组学技术进行蛋白质筛选，确定了tPA诱导AIS患者血浆中的蛋白质变化，揭示了富组氨酸糖蛋白( HRG )的诱导。虽然HRG可以在凝血/纤溶过程和感染性疾病中发挥多方面的功能，但其在溶栓过程中的作用尚不清楚。作者试图探索HRG在天然免疫系统和tPA静脉溶栓后HT中的作用。

研究结果证明了tPA治疗后升高的HRG水平可以调节中性粒细胞免疫活性，抑制中性粒细胞浸润和过度免疫激活，从而降低tPA相关HT的风险，延长溶栓时间。HRG可能是预测和管理HT的潜在靶点，但其潜在机制仍需进一步研究。

参考消息：

https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44321-024-00117-y