费城染色体阳性 (Ph+) 急性淋巴细胞白血病 (ALL) 是一种侵袭性癌症，其特征是 BCR::ABL1 基因融合，以往的治疗方案通常包括化疗联合一代或二代 BCR::ABL1 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，如伊马替尼，尽管初始疗效良好，但许多患者会出现耐药性，特别是 T315I 突变，导致疾病进展和复发。普纳替尼是一种三代TKI，能够抑制 BCR::ABL1 和所有单一突变体，包括 T315I，在既往的单组研究中，普纳替尼联合化疗或免疫治疗显示出对 Ph+ ALL 的显著疗效和可接受的毒性，普纳替尼的早期和深度最小残留病 (MRD) 阴性率更高，并能抑制 BCR::ABL1 耐药突变体的出现，这可能改善长期生存结果，该研究旨在比较一线普纳替尼与伊马替尼在成人新诊断 Ph+ ALL 中的疗效和安全性。

方法

PhALLCON 试验是一项全球注册的 3 期开放标签随机临床试验，入组患者为 18 岁及以上新诊断的 Ph+ ALL 患者，ECOG 体能状态评分为 2 或更好，且没有临床显著或未控制的心血管疾病，患者以 2:1 的比例随机分配至普纳替尼或伊马替尼组，联合低强度化疗进行诱导、巩固和维持治疗。主要终点为第 3 个周期结束时 MRD 阴性 CR 率，定义为 BCR::ABL1 水平 ≤0.01% (MR4)，且完全缓解持续至少 4 周，次要终点为无事件生存期 (EFS)，完全缓解率和持续时间，MRD 阴性 CR 率和持续时间，总生存期 (OS)。

研究结果

普纳替尼组的 MRD 阴性 CR 率显著高于伊马替尼组 (34.4% vs 16.7%)，MRD 阴性率 (MR4) 也显著高于伊马替尼组 (43.0% vs 22.1%)。普纳替尼组的 EFS 中位数未达到，而伊马替尼组为 29 个月 (HR 0.65, 95% CI 0.39-1.10)，普纳替尼组的 PFS 中位数比伊马替尼组长 12 个月 (20.0 个月 vs 7.9 个月，HR 0.58, 95% CI 0.41-0.83)，两组的 OS 中位数均未达到 (HR 0.76, 95% CI 0.38-1.52)。

安全性

两组的 TEAE 发生率相似，包括 3/4 级 TEAE 和治疗相关 TEAE，两组最常见的 3/4 级血液学 TEAE 为血小板减少、白细胞计数减少和中性粒细胞计数减少，两组最常见的 3/4 级非血液学 TEAE 为丙氨酸氨基转移酶升高、高血压、脂肪酶升高和低钾血症，动脉阻塞事件在两组中均不常见，发生率相似 (普纳替尼组2.5%，伊马替尼组1.2%)，静脉血栓栓塞事件的发生率在两组中相似 (普纳替尼组11.7%，伊马替尼组12.3%)。

结论

普纳替尼与伊马替尼联合低强度化疗相比，在成人新诊断 Ph+ ALL 中表现出更高的 MRD 阴性 CR 率和更长的 PFS，普纳替尼的安全性特征与伊马替尼相当，这些结果表明普纳替尼可作为 Ph+ ALL 的一线 TKI 联合化疗方案。

 

原始出处

Jabbour E, Kantarjian HM, Aldoss I, et al. Ponatinib vs Imatinib in Frontline Philadelphia Chromosome–Positive Acute Lymphoblastic Leukemia: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024;331(21):1814–1823. doi:10.1001/jama.2024.4783.