染色质重塑复合物

大规模癌症基因组测序研究表明，癌症的染色质调节因子经常发生突变。特别是，超过20%的癌症在编码SWI/SNF（BAF）染色质重塑复合物亚基的基因中存在突变。SWI/SNF复合物与疾病的其他联系已经出现，研究结果表明，一些癌基因通过选择SWI/SNF功能来驱动转化，而选择的SWI/SNF亚基中的种系突变是几种神经发育障碍的基础。其他染色质重塑因子，包括ISWI、CHD和INO80/SWR复合物的成员，也与癌症和发育障碍有关。因此，SWI/SNF和其他重塑复合物的治疗操作引起了人们的极大兴趣，靶向SWI/SNF亚基的药物已进入临床试验。在具有SWI/SNF突变的癌症细胞系中进行全基因组扰动筛选，人们确定了额外的合成致死靶点，并在临床试验中产生了更多的化合物，包括一种已获得FDA批准的化合物。在此，我们

作为治疗靶标

在这篇综述中，圣犹达儿童研究医院Charles W. M. Roberts等人回顾了在理解SWI/SNF和其他染色质重塑复合物的结构和功能、SWI/SNF突变导致癌症和神经系统疾病的机制、因这些突变而产生的脆弱性以及靶向SWI/SNF复合物和合成致命靶点以获得治疗益处方面的进展。相关综述以“Chromatin remodellers as therapeutic targets”为题发表在Nature Reviews Drug Discovery。

【文章要点】

真核细胞需要存储大基因组的能力，同时编排无数具有谱系特异性和对刺激有反应的基因表达程序。染色质是一种早期的进化适应，有助于真核生物基因组的压缩、组织和动态调节。在人类中，两米长的基因组被压缩成10微米的细胞核。核小体是染色质的基本单位，由147 bp的DNA包裹在四个核心组蛋白（组蛋白H2A、H2B、H3和H4各两个）的八聚体上组成。连接子DNA跨越相邻核小体之间，与非核心组蛋白H1相关。基因染色质压缩的程度通常与它们的表达水平有关。高度压缩的异染色质对转录机制来说是不可接近的，并且往往是沉默的，而松散包装的常染色质是可访问的，因此当相关转录因子（TF）存在时，能够控制基因表达的激活。染色质调节因子通过各种机制有助于控制基因表达，包括在调节元件和基因体上动员核小体、交换核心组蛋白的变体以及共价修饰DNA和组蛋白。染色质调节因子的基因突变是癌症、发育障碍和其他疾病的常见诱因。在健康细胞中，多种染色质调节因子与转录因子合作，协调发育、分化和对刺激反应所需的精确转录控制。长期以来，TFs的突变一直被认为是癌症的驱动因素，其致癌后果由发育和信号传导的靶通路的破坏引起。由于染色质调节因子与多种TF协同作用，这些调节因子的破坏有可能扰乱多种TF通路，这可能解释了疾病中此类突变的高频率和多样化表现。

图1 SWI/SNF配合物的结构与功能

染色质重塑剂水解ATP以重新定位DNA上的核小体。在人类中，根据ATP酶结构域的同源性，重塑剂可分为四个主要家族：开关-蔗糖不可发酵（SWI/SNF）（也称为BRG1相关因子；BAF）、模仿开关（ISWI）、染色质解旋酶DNA结合（CHD）和INO80-SWI2/SNF2相关（INO80/SWR）（图1）。尽管水解ATP以重塑染色质具有共同的催化功能，但这些复合物包含异质的辅助亚基，并有助于多种功能，包括基因表达、3D染色质组织、复制和DNA修复的调节。核小体的规则间距由ISWI和CHD重塑剂维持，而SWI/SNF和INO80/SWR复合物分别通过动员核小体或交换组蛋白变体来中断这一间距，以建立染色质可及性。随着在癌症、发育障碍和其他疾病中发现亚基突变，染色质重塑复合物的临床相关性越来越受到重视。编码SWI/SNF复合物亚基的基因是疾病中最常见的突变，因此这些复合物引起了最大的药理学兴趣，是本综述的中心焦点。

研究显示，编码SWI/SNF染色质重塑复合物亚基的基因在20%以上的癌症中发生突变，并且越来越多的SWI/SNF基因突变与发育障碍和其他疾病有关。染色质调节因子存在于激活剂和阻遏物的复杂网络中，它们协同滴定基因表达。SWI/SNF基因中大多数与疾病相关的突变似乎会损害（但不会消除）转录激活。在可能被认为是“金发姑娘”现象的中，SWI/SNF突变癌症细胞系中的CRISPR筛选表明，这些细胞可以优先对靶向其他SWI/SNF亚群的SWI/SNF功能的进一步损害敏感，以及通过抑制反对SWI/SNF活性的抑制剂或通过增强SWI/SNF活动来拯救SWI/SNF的功能敏感。此外，一种方法已经获得美国食品药品监督管理局的批准：在SWI/SNF亚基SWI/SNF相关、基质相关、肌动蛋白依赖的染色质B1调节因子（SMARCB1）的癌症突变体中靶向抑制Polycomb阻遏物复合催化亚基EZH2（图2）。

图2 治疗性抑制SWI/SNF复合物的策略

【结论与展望】

本综述全面概述了靶向SWI/SNF复合物的机会和策略，以及SWI/SNF突变人类癌症中的合成致死靶点。作者描述了促进精确染色质重塑的SWI/SNF复合物的结构特征，以及最常见的疾病相关突变的功能后果，总结了通过靶向残留复合物和其他合成致死性来治疗SWI/SNF突变癌症的成功和挑战。此外，作者讨论了在其他疾病中靶向野生型SWI/SNF复合物的机会。最后，还总结了一些与未来药物发现工作相关的靶向功能和结构多样的染色质调节因子的前景。

作者还指出，研究SWI/SNF抑制的耐药机制也很重要。最近的工作表明，INO80/SWR家族重塑剂（EP400）可以补偿用双ATP酶抑制剂和降解剂处理的癌症细胞启动子处的SWI/SNF失活。最后，失活可能不是化学操纵染色质调节因子以改变疾病转录的唯一策略。最近一类二价小分子的创新可以将调节因子定位到染色质上的特定位点（转录/表观遗传化学邻近诱导剂（TCIP）），这可能会解锁新的模式来靶向染色质重塑复合物并调节转录以获得治疗益处。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41573-024-00978-5