Hey guys，唑来膦酸（ZA）是一种静脉注射双磷酸盐，用于治疗几种良性和恶性骨疾病。主要用于治疗原发性和继发性骨质疏松症。

唑来膦酸通过增加破骨细胞凋亡来减少骨吸收。唑来膦酸酯最常见的副作用是肌肉骨骼疼痛、胃肠道症状、结膜炎和肾毒性，以及在较小程度上的非典型骨折和颌骨坏死。

很少会出现皮肤副作用，而且大多是轻微的自限性副作用。这些症状包括斑丘疹、皮炎、外形红斑、多形性红斑、血管炎和唇溃疡。尽管如此，可能会发生严重的皮肤不良事件，如中毒性表皮坏死松解。透明质酸软组织填充剂是非永久性和非侵入性的美容手术。它们已成为最流行的非手术治疗方法之一，因为它们具有良好的安全性，并在面部年轻化和高患者满意度方面取得了显著效果。对透明质酸真皮填充剂的免疫反应很罕见，可能是早发性或晚发性。

咱们今天要介绍的，是第一例64岁女性患者服用唑来膦酸后对透明质酸真皮填充剂发生超敏反应的报告。

案例介绍

一名64岁的女性在作者机构的门诊就诊，她有两天的病史，在之前注射过填充剂的部位，下巴和脸颊的面部出现局部并逐渐增加的牢固肿胀（图1）。没有疼痛、红斑、瘙痒、呼吸急促、可见红斑或其他全身受累。发病前两天，她接受了首次剂量的唑来膦酸5 mg静脉注射。患者的进一步病史排除了之前的任何过敏或血管性水肿，她没有服用任何药物，也没有最近的病毒性疾病、牙科或其他潜在的细菌感染、最近的疫苗接种或创伤史。一年后（这里笔者怀疑是笔误，应该是1年前），她在侧颊注射了1毫升透明质酸填充剂Juvederm Voluma，在下巴区域注射了1 mL Juvéderm VOLUX，效果良好，没有出现并发症。

图1：（A和B）真皮填充剂注射部位的硬节和水肿在侧颊区域最为突出

九年前左乳腺癌根治术后，她的病史对癌症三期状态具有重要意义，随后进行了为期一年的化疗和曲妥珠单抗治疗。她目前正在接受他莫昔芬10 mg，每日一次。肿瘤学家建议她服用唑来膦酸以保持骨密度。患者被诊断为对HA填充剂有延迟性炎症反应，口服泼尼松20 mg，每日1次，西替利嗪10 mg，持续3天，疗效显著改善。经过两周的随访，症状完全缓解，无需溶解填充剂。此外，患者接受了用其他替代药物代替唑来膦酸，如果她愿意，她可以放心使用填充剂。随后，她的肿瘤学家将她的药物从唑来膦酸改为狄诺沙单抗，每六个月皮下给药60 mg。

讨论

唑来膦酸是一种经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的双磷酸盐和抗再吸收药物，用于预防和治疗绝经后女性骨质疏松、男性骨质疏松、骨佩吉特病、恶性高钙血症、多发性骨髓瘤和实质肿瘤骨转移。唑来膦酸酯的常见副作用是肌肉骨骼疼痛、胃肠道症状、结膜炎和肾毒性，不太常见的副作用是非典型骨折和颌骨坏死。

唑来膦酸对皮肤的不良反应非常有限，既往研究和上市后唑来膦酸类药物长期治疗后的副作用包括瘙痒、斑丘疹和输液部位反应。其他罕见的副作用有皮炎、多形性红斑、多形性红疹、血管炎和唇溃疡。史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症的病例非常罕见（1/10000），所有双磷酸盐都有报道。少数接受唑来膦类药物治疗骨质疏松症的患者报告了唑来膦酸性皮肤肌炎。巴布恩综合征，一种罕见的继发于罕见IV型的斑丘疹。据报道，一名患者出现了与唑来膦酸相关的超敏反应。

2021年，根据国际美容外科学会（ISAPS）的数据，透明质酸真皮填充剂被列为国际上第二常见的非侵入性美容手术，显著增加了30.3%。延迟性炎症反应，包括硬结、水肿、疼痛结节和变色，可能发生在真皮注射后数周或数月。其发病机制尚不清楚，但与引发免疫反应的病毒感染和疫苗接种有关。已经提出了其他免疫触发因素（例如，抗HA的抗体、填充过程中传播的残留细菌蛋白、低质量产品、鼻窦炎或牙科手术引起的细菌感染）。Turkmani等人报告了多例流样疾病后对透明质酸真皮填充剂的超敏反应。类似地，在新冠肺炎大流行期间，新冠肺炎疫苗接种后报告了一些延迟炎症反应。新冠肺炎疫苗接种后对真皮填充剂的大多数延迟炎症反应是可自愈的，并在几天到几周内解决。在轻度病例中，当结节体积小（小于0.5厘米），没有红斑和令人烦恼的症状时，建议采取警惕的等待方法。如果疼痛和疼痛的结节伴水肿和红斑不能通过警惕的等待方法解决，则需要进行干预。填充剂异常的可能病因通常是炎症；然而，必须排除潜在传染过程的可能性。对真皮填充剂延迟炎症反应的管理选择，包括抗组胺药、全身类固醇和病灶内类固醇，单独或与5-氟尿嘧啶联合使用，都显示出显著的效果。当症状提示感染时，可以添加抗生素，并给予病变内透明质酸酶（每0.1毫升软组织填充剂10个单位的透明质酸蛋白酶）以产生更强烈的反应。接种新冠肺炎疫苗后，透明质酸真皮填充剂的另一种治疗选择是使用口服血管紧张素转换酶抑制剂。

据我们所知，这是第一例既往接受过透明质酸真皮填充剂的患者对唑来膦酸产生迟发型超敏反应。其机制尚不清楚，但数据表明，除了局部刺激外，系统机制，如唑来膦酸对成纤维细胞和上皮细胞的直接作用，也有助于发病机制。

一些迟发性超敏反应患者已接受口服糖皮质激素治疗。然而，其他人的反应很轻微，症状在没有任何干预的情况下得到了缓解。由于这是第一例此类病例，因此应考虑潜在的局限性，如单一病例的性质和无法确定因果关系，最后是对机制的了解不深。

参考文献

1. Alghamdi NJ, Almuhaidib SR, Alharbi AS, Aljalfan AAN, Al-Husain KM. Delayed Inflammatory Reaction to Hyaluronic Acid Dermal Filler Following Zoledronic Acid Administration: A Case Report. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2024 Jun 10;17:1347-1350. doi: 10.2147/CCID.S458750. PMID: 38895606; PMCID: PMC11182873.