腹主动脉瘤(AAA)是一种常见的主动脉退行性病变，其最终引发的AAA破裂死亡率高达85-90%。由于目前学界对AAA发病机制认识的局限，临床上尚无有效的早期预防或干预手段。主动脉壁慢性炎症反应在AAA的发生及进展中发挥重要作用，而巨噬细胞是介导主动脉壁炎症反应的关键细胞类群之一。神经损伤诱导蛋白1 (NINJ1)参与调控细胞迁移、极化、质膜破裂等多种免疫相关炎症进程，但其在AAA中的调控作用尚不清楚。

2024年6月23日，上海交通大学医学院附属第九人民医院血管外科陆信武教授团队在Advanced Science上发表了题为“NINJ1 Facilitates Abdominal Aortic Aneurysm Formation via Blocking TLR4-ANXA2 Interaction and Enhancing Macrophage Infiltration”的研究论文，阐明了巨噬细胞NINJ1在AAA形成中的作用及分子机制，为该疾病的临床防治新手段提供了启发与理论基础。

为了探寻新的AAA相关基因，作者分析了GEO数据库中的人AAA与正常主动脉组织的基因组及转录组测序数据，发现NINJ1在AAA组织中的表达显著上调。接着，作者应用皮下缓释血管紧张素II (Ang II)的方法诱导小鼠AAA形成，通过单细胞转录组测序发现NINJ1主要在AAA组织巨噬细胞中高表达。进一步地，作者在临床患者及小鼠AAA组织样本中验证NINJ1蛋白表达水平变化，结果仍与前述发现一致。以上研究结果共同表明，巨噬细胞NINJ1在AAA组织中表达显著上调。

为了明确巨噬细胞NINJ1在AAA形成及进展中的作用，作者应用Cre-loxP构建了髓系细胞特异性Ninj1基因敲除(Ninj1^ΔMΦ)小鼠。在28天皮下缓释Ang II后，与对照Ninj1^flox/flox小鼠相比，Ninj1^ΔMΦ小鼠的AAA形成率、严重程度分型、破裂率、主动脉最大直径显著降低，且腹主动脉组织的胶原含量增多，同时弹性纤维断裂程度减轻。进一步研究发现，Ninj1^ΔMΦ小鼠AAA组织中巨噬细胞浸润数量明显减少，伴巨噬细胞促炎表型下调、抗炎表型上调；而且，Ninj1^ΔMΦ小鼠血清、脾脏以及骨髓来源巨噬细胞(BMDM)中的巨噬细胞促炎标志物IL-1β、TNF-α、IL-6表达显著降低。这些结果共同表明，NIN1J缺失下调了巨噬细胞浸润以及其介导的炎症反应，从而减轻Ang II诱导的AAA形成。

为了明确NINJ1对巨噬细胞浸润的调控机制，作者对Ninj1^ΔMΦ与Ninj1^flox/flox小鼠BMDM进行了转录组测序分析，发现细胞粘附分子、细胞因子-细胞因子受体结合等生物学通路在Ninj1基因缺失BMDM中显著下调，且差异表达基因在趋化因子/趋化因子受体家族显著富集。接着，作者发现NINJ1通过TLR4/NF-κB/CCR2通路调控巨噬细胞粘附及跨内皮迁移。最后，分子机制研究发现，NINJ1通过与TLR4竞争性结合ANXA2 (TLR4的负调节蛋白)，促进TLR4以及下游信号通路活化，从而导致CCR2表达上调。

综上所述，该研究揭示了巨噬细胞NINJ1在AAA形成中的重要作用与分子机制。NINJ1通过与TLR4竞争性结合ANXA2，促进TLR4/NF-κB/CCR2通路活化，从而增强巨噬细胞浸润及其介导的慢性炎症反应，进而促进AAA形成。这些发现阐明了巨噬细胞NINJ1在AAA中的正调节作用，为该疾病的临床防治新手段提供了思路与潜在靶点。

上海交通大学医学院附属第九人民医院临床型博士后吴昭瑜、博士生蒲蕻吉和上海交通大学系统生物医学研究院助理研究员许之珏为本文共同第一作者。上海交通大学医学院附属第九人民医院陆信武教授、王新主治医师、李博副研究员和上海交通大学系统生物医学研究院许之珏助理研究员为本文通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金、转化医学国家重大科技基础设施项目、上海市科技创新行动计划资助。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202306237