异染性脑白质营养不良症（MLD）是一种遗传性罕见病，因芳基硫酸酯酶A（ARSA）活性降低导致神经系统中硫脂质的积累，引起脱髓鞘、神经炎症和神经变性，表现出进展迅速的神经退行性疾病临床症状，目前没有特效药。现有的治疗策略包括ARSA酶替代疗法、腺相关病毒基因疗法和同种异体造血干细胞移植等，但疗效有限。2024年4月，Orchard Therapeutics的一款造血干细胞基因治疗产品（HSCGT）Lenmeldy（Atidarsagene Autotemcel）获得FDA批准。但是该疗法仅适用于治疗患者症状前晚婴型、症状前或者症状早期的青少年型 MLD 患者，获益人群十分有限。由于缺乏对MLD的认识，大多数MLD患者在诊断时已进展到症状后阶段。不同于快速退化的晚婴型MLD，晚发型如青少年型和成人型MLD通常神经症状退行性进展速度较慢些，为潜在的干预提供了治疗时间窗口的可能机会。因此，迫切需要评估HSCGT对该患者人群在症状发生后的治疗安全性和有效性。

2024年6月25日，深圳理工大学/中国科学院深圳先进技术研究院教授连祺周团队联合广州医科大学附属妇女儿童医疗中心、深圳市第二人民医院、深圳市儿童医院及香港大学等医疗机构，在Protein & Cell杂志在线发表了题为“Lentivirus-modified hematopoietic stem cell gene therapy for advanced symptomatic juvenile metachromatic leukodystrophy: A long-term follow-up pilot study”的最新研究成果，报告了一项自体造血干细胞基因治疗已发病的青少年型异染性脑白质营养不良（MLD）患者将近10年的安全性和有效性随访研究。

图1 文章上线截图

早在2014年，连祺周团队开创了亚洲首个造血干细胞基因疗法应用于有症状的青少年型MLD患者，并进行了一项多中心、单臂、开放临床试验（ClinicalTrials.gov ID: NCT02559830），通过分析治疗后短期和长期随访期间发生的不良事件以评估该疗法的长期安全性，通过ARSA活性检测、MRI评分及神经功能评分等评估临床获益。

图2 慢病毒修饰的造血干细胞基因治疗发病后青少年型MLD患者的疗法概念图

该项研究已经筛选了6例患者，并在持续开放入组。研究论文报道了入组前3名患者的临床特征以及分别随访了4.5、6.9及9.6年的安全性及有效性数据。安全性数据分析结果显示，患者接受治疗后的两个月内发生的不良事件主要为中性粒细胞减少症，与化疗清髓有关，经常规治疗在短期内好转。在长期随访中没有观察到HSCGT相关的不良事件，安全性良好。另外基因组整合效率评估结果显示，患者的造血干细胞以及外周血单个核细胞中均已整合正常功能的ARSA基因。研究团队特别关注了因慢病毒载体随机插入而诱发的突变以及致癌基因激活的风险。通过全基因组分析以及PCR检测，所有890个插入位点均分布在染色体上，没有聚集插入倾向，且大部分插入位点分布在基因内含子序列，只有12个插入位点分布在外显子、启动子以及3’UTR区域，致癌基因上没有发现任何插入位点。

图3 基因治疗后MLD01患者的全基因组慢病毒插入位点分析

有效性评估显示患者血清ARSA酶活性在接受HSCGT后明显提升并维持高于正常水平；与未接受HSCGT患者的自然病程相比，该研究患者在接受HSCGT后，颅脑核磁共振（MRI）评分有所改善且持续稳定，提示神经退行性变疾病的进展得以缓解；神经功能评分GMFC-MLD及FIM评分在治疗后得到改善，提示HSCGT治疗可改善患者日常生活自理能力。该项研究数据显示，研究团队采取的HSCGT疗法可提高已发病青少年型MLD患者的ARSA酶活性，缓解神经退行性疾病进展，提高患者日常生活自理能力，且安全性良好。该项研究在基因治疗遗传代谢性脑病领域实现了一个重要的里程碑，有力推动了我国细胞治疗和基因治疗技术的临床转化。

图4 MLD患者治疗前后ARSA酶活检测、MRI损害评分及FIM评分

深圳理工大学合成生物学院/中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所连祺周教授为通讯作者，广州医科大学附属妇女儿童医疗中心/香港大学张昭副研究员（现供职中山大学）、江华教授，中国科学院深圳先进技术研究院和澳门大学联合培养博士生周小雅，深圳市第二人民医院蔡云教授、黄丽博士，深圳市儿童医院刘四喜教授为共同第一作者。广州医科大学附属妇女儿童医疗中心刘鸿圣教授，深圳市第二人民医院卓家才教授、杜新教授、李明教授为该项工作提供了重要支持。该项长达近10年的研究表明，慢病毒修饰的造血干细胞基因疗法（HSCGT）对于发病后青少年型MLD患者是安全有效的，出现症状的患者仍然可以从HSCGT获益，为主要的临床患者群体得到有效的治疗带来了新的希望。

课题组简介及招聘

连祺周课题组研究方向:

1) 结合多能干细胞、数据挖掘、模式动物及多组学技术，研究心肺、血管及代谢性疾病的分子机制；

2) 开发新型的干细胞/免疫细胞治疗和基因治疗技术；

3) 间充质干细胞及细胞外囊泡；

4) 细胞、基因治疗的转化和标准化生产。

拟招聘具有细胞生物学，免疫学，计算生物学、分子生物学等相关研究背景博士后；有意申请者请将个人简历 (要求为PDF) 以发送至[email protected]，简历及邮件标题注明“应聘岗位-学校名称-专业-姓名”。

原文链接：

https://academic.oup.com/proteincell/advance-article/doi/10.1093/procel/pwae037/7698288?login=false