尽管剪接体核心成分在细胞过程中的重要性，但它们在包括肝细胞癌(HCC)在内的癌症发展中的作用仍然知之甚少。

2024年6月18日，中国科学技术大学刘连新、王嘉倍及Liu Yao共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Acetylation-dependent regulation of core spliceosome modulates hepatocellular carcinoma cassette exons and sensitivity to PARP inhibitors”的研究论文，该研究发现SmD2是剪接体机制的核心组成部分，它通过影响BRCA1/FANC盒式外显子和表达来调节HCC中的DNA损伤。

研究结果表明，SmD2缺失使HCC细胞对PARP抑制剂敏感，扩大了潜在的治疗靶点。该研究还证明，p300介导的SmD2乙酰化导致其降解，而HDAC2介导的去乙酰化则稳定SmD2。重要的是，该研究发现罗米地辛和奥拉帕尼联合在多种HCC模型中显示出显著的治疗潜力，突出了靶向SmD2乙酰化和HDAC2抑制与PARP抑制剂一起用于HCC治疗的前景。

肝细胞癌(HCC)是癌症死亡的主要原因之一。然而，关于剪接过程在HCC中的潜在作用的研究一直缺乏。剪接失调是癌症的一个共同特征，与正常组织相比，在选择性剪接方面往往表现出相当大的差异。编码核心或调节剪接体成分的基因突变，以及RNA剪接因子的特异性肿瘤相关变化与这一现象有关。然而，关于剪接体机制如何以及在多大程度上影响HCC的发生和进展的先进知识仍然不足。

剪接体是由5个小核核糖核蛋白(snRNPs) U1、U2、U4、U5和U6以及200多种非snRNPs蛋白组成的复合体，这些非snRNPs蛋白几乎负责所有剪接反应。U型snRNPs的成熟和核输入涉及Sm蛋白SmB、D1、D2、D3、E、F和G组装到核RNA (snRNA)的特定序列(Sm位点)上。PRMT5介导的SmB、D1和D3的甲基化促进了这一过程，影响snRNPs的水平，从而影响剪接决策。目前，研究PRMT5抑制剂治疗晚期MDS/AML和晚期实体肿瘤/血液系统恶性肿瘤的临床试验正在进行中。虽然Sm蛋白在剪接过程中是必不可少的，但其他成分(如SmD2)在肿瘤中的机制和功能尚未得到充分研究。

SmD2高表达与HCC预后不良相关（图源自Nature Communications ）

随着各种癌症，特别是BRCA1/2缺陷型癌症的治疗出现，PARP抑制剂(PARPi)被用于靶向DNA损伤修复的合成致死性策略。然而，单一PARPi治疗BRCA-WT肿瘤的有效性似乎有限。因此，已经开展了许多研究来检查PARPi与其他治疗方法联合治疗BRCA-WT肿瘤的潜力。

非组蛋白赖氨酸乙酰化可以与泛素化竞争，也可以增强泛素化，最终影响蛋白质的稳定性。值得注意的是，TIP60调节DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶1(DNMT1)的乙酰化，主要表达在细胞核中，通过E3泛素蛋白连接酶UHRF1刺激其泛素化，靶向DNMT1进行蛋白酶体降解。SmD2也是一种核蛋白，但其调控机制、功能作用和乙酰化状态尚不清楚。

该研究检测了SmD2的乙酰化状态及其通过调节肝癌剪接过程对DNA损伤修复的影响。该研究结果表明SmD2是HCC治疗的潜在靶点。此外，基于剪接体和其他机制的观点，将组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂与PARP抑制剂联合使用可作为HCC的治疗方法。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-49573-7