人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌约占所有乳腺癌病例的20%。近年来，针对HER2的生物靶向药物成为治疗乳腺癌的重要突破，不同作用机制的抗HER2药物的开发显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的临床结局。既往临床证据表明，相较于使用单一抗HER2药物，联合使用机制互补的抗HER2药物（如曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗）可更为全面地阻断HER2信号传导。

吡咯替尼是一种小分子、不可逆的泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂，可靶向EGFR、HER2以及HER4。与可逆性抗EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂相比，具有不可逆性质的吡咯替尼或能持续抑制HER信号传导，并进一步维持抗肿瘤疗效。

10月31日，吡咯替尼或安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛作为HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗研究（PHILA）正式在线发表于顶级医学期刊《英国医学杂志》（THE BMJ）。该研究由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头开展，分析结果显示，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌具有显著的无进展生存期（PFS）获益和可控的安全性，患者中位PFS超过2年，达到24.3个月！

论文强调，PHILA是“首个”证实单抗联合小分子酪氨酸激酶抑制剂的双重抗HER2一线治疗对HER2阳性转移性乳腺癌患者PFS有益的3期研究，吡咯替尼联合治疗方案突破两年的中位PFS令人鼓舞。

截图来源：THE BMJ

PHILA研究是一项随机、双盲、多中心、3期临床试验，旨在评估吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛方案对比安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛一线治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌的疗效和安全性。研究主要终点为研究者评估的PFS。

研究共入组中国40家中心的590例受试者（中位年龄52岁），其中297例被分配接受吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛方案（吡咯替尼组），293例被分配接受安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛方案（对照组）。截至中期分析时（2022年5月25日），患者的中位随访时间为15.5个月，吡咯替尼组和对照组分别有167例（56%）和98例患者（33%）仍在接受治疗。

疗效分析数据显示，研究者评估的中位PFS，吡咯替尼组长达24.3个月，相比对照组的10.4个月，显著延长超过一倍（HR=0.41；95% CI 0.32~0.53；P<0.001），降低疾病进展和死亡风险59%；独立评审委员会评估的中位PFS，吡咯替尼组长达33.0个月，而对照组仅为10.4个月（HR=0.35；95% CI 0.27~0.46；P<0.001）。

▲研究者评估的吡咯替尼组和安慰剂组患者PFS数据（图片来源：参考资料[1]）

此外，吡咯替尼组患者1年PFS率和2年PFS率分别为74.3%和50.3%，而安慰剂组患者1年PFS率和2年PFS率分别为44.0%和16.6%。吡咯替尼组和对照组分别有246例（83%）和207例（71%）的患者达到客观缓解（P<0.001）。两组患者的中位缓解持续时间分别为25.9个月和9.5个月。

值得一提的是，PHILA研究纳入了大约15%的曲妥珠单抗经治患者。亚组分析结果显示，无论患者新辅助/辅助治疗阶段是否接受过曲妥珠单抗治疗，吡咯替尼组相比对照组都有显著PFS获益。

具体而言，在经治人群中，吡咯替尼组和对照组患者的PFS分别为未达到（NR）和9.3个月（HR=0.23；95% CI 0.12~0.46）；在未经治人群中，吡咯替尼组和对照组患者的PFS分别为21.9个月和10.4个月（HR=0.45；95% CI 0.34~0.59）。这提示，吡咯替尼与曲妥珠单抗的联合治疗方案或有望在一定程度上解决既往抗HER2治疗耐药问题，为HER2阳性晚期乳腺癌患者提供新的一线治疗选择。

此外，PHILA研究中有49%的患者既往未接受过新辅助或辅助全身性治疗（其中大约93%的患者为新发IV期），吡咯替尼组患者中位PFS达到19.5个月（对照组患者中位PFS为10.3个月）。这一结果对于新发IV期HER2阳性乳腺癌患者的临床实践同样具有重要指导意义。

安全性方面，吡咯替尼组和对照组分别有267例（90%）和224例患者（76%）报告了≥3级治疗相关不良事件。此外，吡咯替尼组未有患者发生治疗相关死亡，而安慰剂组发生1例治疗相关死亡（原因为糖尿病高渗性昏迷）。

整体而言，3期研究PHILA的分析结果表明，吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛方案对比安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛一线治疗显著延长了HER2阳性复发/转移性乳腺癌患者的PFS，且治疗安全性可控，不良事件可管理。

参考资料

[1] Fei Ma et al. Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer (PHILA): randomised, double blind, multicentre, phase 3 trial. THE BMJ (2023). DOI: 10.1136/bmj-2023-076065