CDD:曹雪涛团队发现可诱导线粒体IRG1促进肝细胞凋亡和随后的肝癌发生

时间:2023-09-25 11:13:29   热度:37.1℃   作者:网络

导读:肝癌的发生是由反复的肝细胞死亡和肝损伤引发的,介导细胞死亡和随后的癌变的潜在机制仍有待充分研究。免疫应答基因1 (IRG1)及其酶促代谢物衣康酸(itaconate)已知可抑制髓细胞炎症,目前正在确定其在肝实质肝细胞中的表达。然而,IRG1在肝癌发生中的潜在作用仍然未知。

9月22日,海军军医大学侯晋及曹雪涛共同通讯在《Cell Death & Disease》在线发表题为“Mitochondrial IRG1 traps MCL-1 to induce hepatocyte apoptosis and promote carcinogenesis”的研究论文,研究发现可诱导线粒体IRG1促进肝细胞凋亡和随后的肝癌发生,这为预防肝损伤和HCC提供了机制见解和潜在靶点。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06155-7#Sec8

肝细胞癌(HCC)是最普遍的原发性肝恶性肿瘤,发病率和死亡率都在增加。乙型或丙型肝炎病毒感染、代谢性脂肪肝、黄曲霉毒素B1暴露和过量饮酒是HCC癌变的主要危险因素。HCC的病理生理学由多步骤过程组成,积累的证据支持细胞死亡与肝癌发生之间有着千丝万缕的联系。在健康的肝脏中,大多数肝细胞处于静息期,没有明显的细胞死亡。这种静息状态可能被病毒、代谢、毒性或免疫损伤破坏,从而诱导肝细胞死亡。反复的肝细胞死亡导致剩余肝细胞的代偿性增殖,最终可能引发肝癌发生。因此,过度的肝细胞死亡被认为是急性和慢性肝病的关键驱动因素,也是疾病结局的重要决定因素。因此,细胞死亡、肝损伤和随后的肝癌发生的机制需要进一步深入研究。

为了研究IRG1在肝癌发生中的潜在作用,我们采用化学致癌物二乙基亚硝胺(DEN)诱导的HCC小鼠模型,发现DEN给药显著增强了肝细胞中IRG1的表达,肝IRG1的敲除显著抑制了DEN诱导的HCC,表明IRG1在肝癌发生中的潜在肿瘤促进作用。因此,本研究重点探讨了肝IRG1在肝细胞癌致癌中的作用及其机制,以期为预防肝细胞癌提供机制见解和潜在靶点。

为了研究IRG1在肝癌发生中的潜在作用,我们使用DEN诱导的HCC小鼠模型,并检查了化学致癌物DEN给药时IRG1的表达。DEN在肝脏中mRNA和蛋白质水平上显著增强IRG1表达,在注射后约48小时达到峰值,表明DEN诱导的IRG1处于肝损伤期(图1A,B)。分离原代肝细胞,测定DEN诱导的肝实质细胞IRG1表达(图1C)。此外,使用肝毒性对乙酰氨基酚(APAP),经肝细胞色素P450系统代谢为DEN引起肝损伤,我们发现肝损伤期间肝脏IRG1表达也显著增强。因此,这些数据确定了DEN诱导的肝损伤期间增强的肝IRG1表达,并暗示IRG1在肝癌发生中的潜在作用。

肝细胞中DEN诱导的IRG1促进肝癌发生

然后,我们构建了肝细胞特异性IRG1敲除(Irg1hep-/-)小鼠,并确认了分离的原代肝细胞中耗尽的IRG1表达。使用DEN诱导的肝癌发生小鼠模型,我们发现DEN诱导的HCC被肝细胞特异性IRG1缺乏症显著抑制(图1D,E)。此外,使用STAM肝癌发生模型与链脲佐菌素和高脂肪饮食,这是现有肝癌发生小鼠模型中分子与人HCC最相似的,诱导的HCC在Irg1hep-/-小鼠中也受到显著抑制(图1F,G),并且在STAM诱导过程中肝脏Irg1表达增加。结合肝损伤期间增强的IRG1,我们确定诱导的肝IRG1表达促进了肝癌发生。

在与我们的发现相容的最简单的模型中,我们提出肝细胞中的IRG1表达在肝损伤期间显着增加,并且诱导的IRG1促进肝细胞的凋亡和随后的肝癌发生。在机制上,诱导线粒体IRG1捕获抗凋亡MCL-1以抑制MCL-1与促凋亡Bim之间的相互作用,进而促进Bim的激活和下游Bax的线粒体易位,从而释放细胞色素c以启动内在线粒体凋亡(图7)。总之,我们发现肝损伤期间线粒体中诱导的IRG1是促进肝细胞凋亡和随后肝癌发生的重要机制。

化学致癌物诱导线粒体IRG1促进肝细胞凋亡及后续肝癌发生的工作模型。DEN诱导的线粒体IRG1捕获抗凋亡MCL-1以抑制MCL-1与促凋亡Bim之间的相互作用,进而促进Bim的激活和下游Bax的线粒体易位,从而释放细胞色素c以启动内在线粒体凋亡和随后的肝癌发生。

参考资料:

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06155-7#Sec8

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