横纹肌肉瘤是最常见的儿童软组织肉瘤，通过多模式治疗，横纹肌肉瘤的长期生存率有所提高；然而，对于初次治疗无效或复发的患者，预后仍然较差。因此，迫切需要引入包括靶向治疗在内的新型全身性疗法。瑞戈非尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，已获批用于治疗成人转移性结直肠癌、晚期胃肠道间质瘤和肝细胞癌。瑞戈非尼除了拥有对VEGFR的强力抑制，对横纹肌肉瘤中其他几个靶点的抑制也很显著，包括关键靶点FGFR和PDGFR。此外，它非骨髓抑制的安全性特点也使其成为与化疗联合应用的潜在候选药物。

在此前的研究中，瑞戈非尼单药疗法延长了成人晚期非脂肪软组织肉瘤患者的无进展生存期，并在本I期研究的剂量递增部分显示出初步的抗肿瘤活性。这些结果以及该药物与伊立替康联合应用时显示的抗肿瘤活性，促使研究者进行Ib期研究，探索该药物与长春新碱和伊立替康的联合应用效果。

近日，多国联合团队在 Clinical Cancer Research 发表了题为 Regorafenib Plus Vincristine and Irinotecan in Pediatric Patients With Recurrent/Refractory Solid Tumors: An Innovative Therapies for Children With Cancer Study 的研究，发布了瑞戈非尼与长春新碱和伊立替康（后两者在下文统称VI）在顺序或同时给药方案中进行联合治疗的安全性、最大耐受剂量和推荐II期剂量。该研究显示，在患有横纹肌肉瘤和尤文肉瘤的患者中，适当进行剂量调整的情况下，瑞戈非尼可以与VI进行顺序联合治疗。

该试验共招募年龄在6个月至18岁之间的21名患者（中位年龄10岁；其中12例横纹肌肉瘤；5例尤文肉瘤）接受瑞戈非尼联合VI的同时或顺序联合治疗。

患者被随机分配到两个队列中，在为期21天的治疗周期中，瑞戈非尼联合VI分别在第1-14天同时给药（队列1a）或第8-21天顺序给药（队列1b），VI为静脉注射的伊立替康（第1-5天，剂量为50 mg/m2）和长春新碱（第1和第8天，剂量为1.5 mg/m2）。见下图。

实际施行的疗程中位数为4（范围：1-37+）；治疗的中位持续时间，包括停药时间或中断时间，为98天（范围：12-837+天）。雷戈非尼布的实际中位日剂量为计划剂量的86%（范围：70-107%），伊立替康为95%（范围：70-107%），长春碱为89%（范围：41-109%）。雷戈非尼布、伊立替康和长春碱分别有七名患者（33%）、14名患者（67%）和一名患者（5%）需要调整剂量。

在同时给药组中，两名患者在72 mg/m2下出现剂量限制性毒性（DLT），因此提前停止了招募，尽管这两名患者最终均取得了部分缓解的疗效。相比之下，顺序给药方案的六名患者中只有一名经历了DLT。

所有21名患者均可评估肿瘤反应；两名患者出现完全缓解（CR），八名患者出现部分缓解（PR），七名患者出现稳定病情（SD），而一名（患有不可测量疾病）出现非-CR/非进展性疾病（PD），即至少一处非靶病变持续存在。总体反应率（ORR；CR + PR）为48%（10/21），疾病控制率（DCR；CR + PR + SD + 非-CR/非-PD）为86%（18/21）。

总的来说，该研究确认在儿童患者中瑞戈非尼的2期临床试验推荐剂量为每天82mg/m2，按顺序给药，该剂量提供了与成人推荐剂量（每天160mg）相当的暴露水平。此外，研究还发现在复发难治的横纹肌肉瘤、尤文肉瘤和其他实体肿瘤患儿中，瑞戈非尼可以与标准剂量的VI联合应用，具有可管理的安全性，并在这一患儿群体中展现了抗肿瘤活性。

VI在治疗方案在复发RMS患者中提供了26-37%的缓解率，而VI与替莫唑胺（VIT）联合应用的RMS或EWS患者中，缓解率为25-68%。最近在欧洲，VIT被确定为RMS复发时的常规护理标准。因此研究人员将展开联合使用VI-雷戈非尼布与VIT进行比较的FaR-RMS试验。我们也期待未来RMS治疗有更多突破。