复杂的空间和时间神经发育事件在形成正确的神经环路中发挥关键作用。发育过程中小胶质细胞通过突触修剪影响突触形成或影响胞外细胞成分等途径调控神经环路形成：孕期经历系统性炎症反应后损害小胶质细胞介导的神经环路形成过程，引起神经发育疾病和神经系统疾病。

高通量全基因组测序数据表明在小鼠的整个生命周期中，生理稳态和疾病相关状态下存在不同转录组谱的小胶质细胞。在大脑生长并建立新的神经连接过程中，小胶质细胞的异质性较为显着。

2023年5月11日卡罗林斯卡医学院Bertrand Joseph研究团队在Nature Neuroscience杂志上发表文章揭示在发育期大脑基底前脑存在一类表达ARG1的小胶质细胞调控输入到海马的胆碱能纤维和突触可塑性。

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ARG1+ 小胶质细胞具有独特的转录组学特征

研究人员发现精氨酸酶-1(Arginase-1)阳性小胶质细胞（后续简称ARG1+ 小胶质细胞）主要表达在基底前脑和腹侧纹状体，其数量存在年龄差异性，出生后第10天ARG1+ 小胶质细胞比1月龄小鼠更多，其形态结构不存在差异。

研究人员进一步对P13小鼠基底前脑进行单细胞测序，发现与不表达ARG1的小胶质细胞相比，ARG1+ 小胶质细胞具有独特的转录组学特征，具体表现为这类小胶质细胞表达更高水平的功能稳态基因P2ry12， Tmem119， Siglech， Gpr34， Socs3， Hexb， Olfml3 ，同时富集表达Axl， Apoe， Clec7a， Mgl2， Lgals3 ，Igf1 。这种转录组学特征并不存在性别差异。

图1：发育期基底前脑ARG1+ 小胶质细胞的表达

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小胶质细胞ARG1敲除雌性小鼠表现

海马相关的记忆障碍

另一方面，电子显微镜实验发现P13雌性小鼠ARG1+ 小胶质细胞内含物增多，表明吞噬活性增强，荧光实验发现4周龄BF脑区ARG1+ 小胶质细胞靠近胆碱能神经元。

进一步通过构建小胶质细胞ARG1敲除小鼠(Arg1-cKO )，在Y型迷宫中成年Arg1-cKO 雌性小鼠表现出在熟悉臂中停留时间减少，即认知功能障碍；在新物体识别实验中存在长期记忆障碍，不存在短期记忆障碍。然而在雄Arg1-cKO 小鼠并不表现认知功能障碍和记忆障碍。

图2.发育期雌性小鼠ARG1+ 小胶质细胞吞噬活性增强

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小胶质细胞ARG1敲除雌性小鼠海马

存在突触可塑性障碍

已有研究表明海马体的胆碱能输入来自内侧隔（MS）核和Broca斜带核，这些胆碱能纤维分布于DH区分子层和CA1、CA3区。免疫组化实验发现Arg1-cKO 雌性小鼠海马整个区域胆碱能输入显着减少，其中CA3区域胆碱能神经元数量减少。

突触可塑性在学习记忆过程中发挥关键作用，未成熟树突棘形成更少的、稳定的突触连接。研究人员发现2月龄Arg1-cKO 雌性小鼠海马未成熟的树突棘(丝状伪足和细长型)比例增多，成熟树突棘比例减少。电生理实验也进一步表明敲除小胶质细胞ARG1后早期和晚期的长时程增强作用的诱发出现障碍，这些结果表明Arg1-cKO小鼠海马突触结构和功能均出现障碍。

图3：敲除小胶质细胞ARG1海马突触可塑性出现障碍

总结

本文发现揭示了发育过程中基底前脑和腹侧纹状体存在一类Arg1阳性小胶质细胞在海马突触可塑性的成熟过程中发挥关键作用。

原始出处：

Stratoulias， V.， Ruiz， R.， Kanatani， S. et al. ARG1-expressing microglia show a distinct molecular signature and modulate postnatal development and function of the mouse brain. Nat Neurosci (2023). https：//doi.org/10.1038/s41593-023-01326-3.