福建省Ⅰ型戊二酸血症患者的生化和分子特征

时间:2023-08-11 11:35:50   热度:37.1℃   作者:网络

型戊二酸血症(glutaric acidemia IGA I)是一种罕见的遗传性神经代谢疾病,由编码戊二酰辅酶A脱氢酶glutaryl-CoA dehydrogenase GCDH)基因缺陷引起,系常染色体隐性遗传GCDH基因位于染色体19p13.2上,GCDH活性缺陷阻碍了赖氨酸、羟赖氨酸和色氨酸的降解,导致戊二酸(glutaric acidGA)和3-羟基戊二酸(3-hydroxyglutaric acid3HGA)在人体体液和各种组织中,特别是在大脑中异常积累。

在没有治疗的情况下,大多数GA I患者在合并感染性疾病或手术治疗后的3 - 36个月出现急性脑病危象,导致双侧纹状体损伤。纹状体损伤的临床表现是一种复杂的肌张力障碍。为避免疾病并发症,患者应接受及时的治疗,包括低赖氨酸和色氨酸饮食,补充左旋肉碱,及时处理并发症。

因此,GA I的早期诊断对于改善预后至关重要。根据尿GA浓度的不同,GA I患者可分为低排泄组(low excretorLEGA<100 mmol/mol Cr)和高排泄组(high excretor HEGA>100 mmol/mol Cr)。一些研究认为HE患者的预后比LE患者差。

在绝大多数GA I患者中,使用串联质谱(MS/MS)和气相色谱/质谱(GC-MS/MS)可以鉴定干血纸片(dried blood spotsDBS)和尿中GA浓度升高的戊二酰肉碱(C5DC)水平。

GA I是一种可治疗的疾病,许多发达国家已经实施了新生儿GA I筛查计划。GA I的发病率和GCDH基因变异的特征在不同人群中均有报道,包括中国人群。

GA I在中国不同地区人群中的患病率为1/221053~1/52078,但基于大规模新生儿筛查的中国GA I患病率和突变谱数据尚有限。福建省泉州市进行了GA I的单中心研究,但福建省的GA I患病率和基因型尚未报道。

福建医科大学研究团队通过研究,报告了基于福建省多中心大规模新生儿筛查的GA I患病率和突变谱。

研究纳入了20141月-202212月,在福建省6个新生儿筛查中心采用串联质谱技术筛查的1151069名新生儿,其中男性631016名,女性520053名。

通过新生儿筛查18名新生儿(13名女性,5名男性)被诊断为GA I。另有17例临床诊断为GA I的患者被招募入组。除一例GA I患者外,所有GA I患者戊二酰肉碱(C5DC)浓度均显著升高。

患者尿有机酸分析结果显示,所有患者戊二酸(GA)浓度均升高。新生儿筛查诊断的患者戊二酰肉碱(C5DC)和GA水平高于临床诊断的患者(P<0.05)。GA I患者共检测到70个等位基因的71个变异,鉴定出19种不同的致病变异。其中,C.1244-2 A>C, p.(?)63.38%)、C.1261G>A,p.ala421thr5.63%)和C.406G>T,p. Gly136Cys4.22%)是最常见的3个变异。患者最常见的基因型为c.[1244-2 A>c];[1244-2 A>C]18/35, 52.43%),其表型对应高排泄组(high excretor HEGA>100 mmol/mol Cr)。

通过对GA I患者的生化和分子特征进行研究,团队提出干血纸片法C5DC浓度和尿GAGA I诊断的有效指标。福建省GA I患者中的GCDH变异谱,基因型与表型的相关性分析为遗传咨询和遗传管理提供了初步的、有价值的信息。

 

参考信息:

Zhou Jinfu,Li Guilin,Deng Lin et al. Biochemical and molecular features of chinese patients with glutaric acidemia type 1 from Fujian Province, southeastern China.[J] .Orphanet J Rare Dis, 2023, 18: 215.

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