RA-ILD用药大盘点

时间:2023-01-15 15:01:08   热度:37.1℃   作者:网络

类风湿关节炎(RA)是一种全身炎症性疾病,主要累及骨与关节,也常有许多关节外表现,其中肺部受累较为常见。类风湿相关性肺间质病变(RA-ILD)为RA患者严重的并发症,约有4%~68% RA患者合并ILD,为RA 患者第二大死亡原因。RA-ILD 的发病机制并不明确,既往文献报道提示高龄、男性、吸烟、类风湿因子(RF)和 抗环瓜氨酸肽(CCP)可能为RA-ILD的危险因素。RA-ILD 早期临床表现不明显, 容易被临床忽视,而后期进展为肺纤维化,易导致患者死亡。

环磷酰胺治疗RA-ILD有效吗?

近年来对环磷酰胺治疗RA-ILD的研究较多,2000年美国胸科协会和欧洲呼吸学会对IPF推荐使用糖皮质激素联合环磷酰胺的治疗方案,与大剂量强的松相比,用环磷酰胺治疗可使患者肺功能得到更明显的改善,但每天给药的方法使患者不能耐受副作用被迫停药,有研究[6]采取间断给药冲击治疗不仅取得很好的疗效,而且无论从改善症状上,还是肺功能上均优于单用泼尼松组。大剂量每月冲击治疗不仅疗效确切,而且严重副作用很少出现,大部分患者能耐受。

然而,近期一项研究[7]发现静脉注射环磷酰胺(CYC)初始治疗未对RA-ILD急性加重患者有生存获益。

该研究使用2010年7月-2018年3月的日本住院数据库,确定了在入院后3天内接受高剂量甲泼尼龙治疗的RA-ILD急性加重患者。RA-ILD定义为诊断为RA-ILD或同时诊断为RA和ILD。患者分为两组:入院后3d内接受静脉CYC者(CYC组)和未接受者(对照组)。进行了1-4个倾向性评分匹配分析。倾向评分匹配后,进一步分析CYC组129例,对照组516例。90天住院死亡率定义为入院后90天内住院期间的全因死亡率,CYC组和对照组之间无显著差异(50.4% vs 42.2%,风险比1.20,95%CI 0.91-1.58)。CYC组接受血小板输注的患者比例大于对照组(7.0% vs 2.3%,比值比3.05,95%CI1.20-7.73)。

在这项回顾性研究中,CYC初始治疗未显示RA-ILD急性加重患者的生存获益。CYC与血小板输注比例较大相关。

RA-ILD 的治疗目前并没有明确的治疗共识

除了环磷酰胺,还有其他办法可以治疗RA-ILD吗?RA-ILD 的治疗目前并没有明确的治疗共识。无论患者肺间质化的分型如何,主要是抗炎和(或)免疫抑制剂及抗纤维化治疗。

1.   激素

糖皮质激素(GC)一直为结缔组织相关性肺间质病变(CTD-ILD)的基础治疗药物,ILD中的非特异性间质性肺炎(NSIP)和机化性肺炎(OP)对GC的敏感性优于普通型间质性肺炎(UIP)。但也有人认为激素的治疗效果是暂时的;GC起始剂量通常为0.5~1 mg/(kg·d),根据病情逐渐减量。GC具有剂量和持续时间依赖性的不良反应,使用时应该关注患者骨质疏松、感染等情况。

2.   改善病情抗风湿药

①传统合成改善病情抗风湿药(csDMARDs)

甲氨蝶呤(MTX):MTX 仍然是指南推荐治疗RA的首选药物,可单独使用,也是联合其他药物的基础。MTX是否引起ILD一直存在争议。目前建议临床对已有ILD的RA患者应谨慎使用MTX,对严重或者进行性ILD尽量避免使用MTX。如使用MTX的RA患者出现干咳、呼吸困难等症状,应排除感染、肺栓塞、结节病后,分析是否与MTX存在因果关系,如果可疑,则停用MTX,改用肺不良反应较小的csDMARDs,如硫唑嘌呤,并使用糖皮质激素。

吗替麦考酚酯(MMF):MMF是一种常见的免疫抑制剂, 既往报道MMF可以改善 CTD-ILD。一项研究指出,用力肺活量(FVC)逐渐下降的RA患者,MMF治疗后,患者FVC有增加的趋势,且患者对MMF有良好的耐受性[8]。2019年我国关于MMF在自身免疫病治疗中应用的风湿病专家共识[9]中指出:MMF治疗CTD -ILD有一定疗效,可以作为治疗的选择之一。总之,MMF 治疗RA-ILD 可能有一定疗效,耐受性较好,且不良反应小,可作为RA-ILD 推荐用药。

②生物改善病情抗风湿药(bDMARDs)

目前已有多个bDMARDs被批准用于RA,几乎所有 bDMARDs 都与肺不良反应相关,但是他们改善肺功能及稳定患者肺部症状也有较多报道。

③靶向合成改善病情抗风湿药(tsDMARDs)

目前,托法替布、巴瑞替尼已经被多个国家获批。托法替布是选择性JAK1和JAK3抑制剂,托法替布在SKG小鼠中通过增加髓样来源的抑制细胞并抑制Th17细胞的增殖和分化而显着抑制了ILD的进展,表明托法替布对RA-ILD具有潜在的治疗作用,尽管其机制仍然需要进一步研究。

3.   抗纤维化药物

目前被美国抗纤维化药物被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于特发性肺纤维化(IPF),分别为尼达尼布和吡非尼酮,他们都有在CTD-ILD中研究。在一项国际双盲RCT试验中,尼达尼布治疗组患者5 2周内的FVC下降率较低,但在主观症状或临床事件方面差异无统计学意义,其主要不良反应是腹泻;在另一项动物实验中,在小鼠RA-ILD 模型中,尼达尼布对关节及肺部均有效[10]

参考文献:

[1]Shaw M, Bridget FC, Lawrence AH, et al. Rheumatoid arthritis-associated lung disease[J]. Eur Respir Rev,2015,24 (135):1-16.

[2]Bendstrup E, Møller J, Kronborg-White S, et al. Interstitial lung disease in rheumatoid arthritis remains a challenge for clinicians[J]. J Clin Med, 2019, 8(1 2): 2038.

[3]Brusselle G. Rheumatoid arthritis and interstitial lung disease[J]. Rheumatology (Oxford), 2010, 4 9(8): 1425-1426.

[4]Ciancio N, Pavone M, Torrisi SE, et al. Contribution of pulmonary function tests (PFTs)to the diagnosis and follow up of connective tissue diseases[J]. Multidiscip Respir Med, 2019,14:17.

[5]Doyle TJ, Patel AS, Hatabu H, et al. Detection of rheumatoid arthritis-interstitial lung disease is enhanced by serum biomarkers[J].Am J Respir Crit Care Med,2015,1 9 1 (12):1403-1412.

[6]张华 王凌 马新美, 等. 环磷酰胺冲击治疗类风湿关节炎肺间质病变的研究[J]. 医药论坛杂志, 2008, 29(10): 22-23.

[7]Kaito Nakamuraa, Hiroyuki Ohbeb, KeiIkedaa, et al. Intravenous cyclophosphamide in acute exacerbation of rheumatoid arthritis-related interstitial lung disease: A propensity-matched analysis using a nationwide inpatient database[J]. Semin Arthritis Rheum 2021 Jul 13;51(5).

[8]Fischer A,Brown KK,Du Bois RM,et al.Mycophenolate mofetil improves lung function in connective tissue diseaseassociated interstitial lung disease[J].Rheumatol,2 0 1 3,40 (5):640-646.

[9]吗替麦考酚酯在自身免疫病治疗中应用的风湿病专家共识小组. 吗替麦考酚酯在自身免疫病治疗中应用的风湿病专家共识[J]. 中华风湿病学杂志, 2019, 2 3(7): 436-440.

[10]England BR, Hershberger D. Management issues in rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease[J].  Curr Opin Rheumatol, 2020,32(3): 255-263.

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