颅咽管瘤是儿童和成人中常见的脑肿瘤之一。颅咽管瘤通常位于脑底部的中线，靠近视神经和下丘脑。颅咽管瘤可以引起视力障碍、内分泌异常、头痛、记忆力问题和其他症状。治疗颅咽管瘤通常包括手术、放疗和/或化疗。手术、放疗或两者兼用治疗通常会导致与视力丧失、内分泌功能障碍和记忆力丧失相关的严重并发症。基因分型显示，90%以上的乳头状颅咽管瘤携带BRAF V600E突变，但对于没有接受过放疗的乳头状颅咽管瘤患者使用BRAF-MEK抑制剂的安全性和有效性数据仍然缺乏。

选择符合条件的患者为BRAF突变阳性的乳头状颅咽管瘤患者，没有接受过放疗，并且有可测量的疾病。患者接受了28天为一个周期的BRAF-MEK抑制剂组合vemurafenib-cobimetinib。这项单组、II期试验的首要终点是根据使用中心测量的体积数据在4个月时取得客观应答。

结果显示，在16名试验患者中，有15名（94%，95%置信区间[CI]，70-100）对治疗有可持续的部分缓解或更好的反应。肿瘤体积的中位缩小率为91%（范围，68-99）。中位随访时间为22个月（95% CI，19-30），中位治疗周期数为8。12个月时无进展生存率为87%（95% CI，57-98），24个月时为58%（95% CI，10-89）。在随访期间，有3名患者在治疗后进展；没有患者死亡。没有反应的唯一患者在8天后因毒性反应停药。至少可能与治疗相关的3级不良事件发生在12名患者中，其中包括6名患者的皮疹。在2名患者中，报告了2级不良事件（1名患者的糖尿和1名患者的肌酸激酶水平升高）；3名患者因不良事件停药。

结果表明，在这项小型、单组研究中，16名患者中有15名对BRAF-MEK抑制剂组合vemurafenib-cobimetinib有部分缓解或更好的反应。

本研究有其局限性,如只有单组设计而没有对照组。由于胶质母细胞瘤是一种罕见肿瘤,为了可行性考虑,研究采用小样本量设计并充分授权了研究。仍需确定这类患者的靶向治疗的理想疗程。本研究预设4个周期的维拉法尼-科比曲米联合用药后进行确定性手术或放疗。尽管有3例患者因不良反应提前停药,但许多患者继续用药超过4个周期,因为不良反应可以接受,且继续有反应。一部分选择不进行放疗而大多数继续无病进展。随着长期随访的数据积累,可能获得更多关于反应持久性的见解,特别是考虑到其他BRAF突变的肿瘤如黑色素瘤有早期复发的情况。该研究发现一部分患者可检测到循环BRAF,这提示了这类患者可能可以通过非侵入性方法监测病情,但由于处理不统一,需要更多研究来建立外周血检测的最佳方案。

总之,这项以生物标志物为导向的研究显示,口服BRAF和MEK抑制剂组合治疗可使所有至少完成1个周期治疗的患者达到部分或更好的反应。

原始出处：

BRAF–MEK Inhibition in Newly Diagnosed Papillary Craniopharyngiomas，N Engl J Med 2023; 389:118-126
DOI: 10.1056/NEJMoa2213329