编者按：本期特邀上海市食品药品安全研究中心胡骏教授团队，通过梳理我国突发公共卫生事件药械紧急授权使用的相关法规，介绍美国和欧盟有关医药产品紧急使用授权（EUA）相关政策，旨在借鉴已有国际实践经验的基础上，结合我国国情，为创新和完善突发公共卫生事件下药械应急储备和供应能力、加强国家和省级药品监管部门的药品审批提出政策建议。

胡骏，药学博士，目前就职于上海市食品药品安全研究中心。主要从事医药政策与行业研究及舆情监测等工作。

《中国医药导刊》2020年第3期“新冠肺炎防治”专栏速览

突发公共卫生事件下的药械紧急使用授权政策思考

王颖， 张小平， 杨依晗， 胡骏

       新冠肺炎（COVID-19）疫情是一次重大突发公共卫生事件，对我国医疗卫生体系提出重大挑战。习近平总书记在中央全面深化改革委员会第十二次会议上明确指出，“要研究和加强疫情防控工作，从体制机制上创新和完善重大疫情防控举措，健全国家公共卫生应急管理体系，提高应对突发重大公共卫生事件的能力水平”^[1]，其中，突发公共卫生事件条件下的潜在有效药械应急储备和供应能力是重中之重。目前针对新冠肺炎我国尚无确切有效的针对性抗病毒治疗药物。如何进一步加强患者有效治疗，加大潜在有效药物向临床一线及时投放和扩大使用，是COVID-19疫情爆发下创新和完善我国关于药械紧急使用授权相关制度而提出的挑战。本文梳理了我国突发公共卫生事件药械紧急使用授权的相关法规，简要介绍了美国和欧盟有关医药产品紧急使用授权（EUA）相关政策，以期在借鉴其已有实践经验的基础上，结合我国国情，为完善突发公共卫生事件下药械应急储备和供应能力、加强国家和省级药品监管部门的药品审批提出政策建议。

1  潜在治疗COVID-19药物的临床研究进展

　　全球对于药品均施行严格的审批制度，要求药品上市前完成严谨的安全性、有效性评价，向监管方提供真实、充分、可靠的数据、资料和样品，证明药品的安全性、有效性和质量可控性，经审评获批后方可上市销售使用。然而，在突发公共卫生事件中，某些具有治疗希望的药物也许并未获得审评需要的全部数据，也不能在短时间内完成对其安全性、有效性进行完整的评价。这些药物可能是研发中的全新药物，也可能是获批适应证未涵盖新疾病的已上市药品^[2]。

　　目前临床发现，部分批准适应证为抗疟、抗埃博拉病毒等药物用于新冠肺炎临床救治取得一定疗效。据报道，目前具有潜在临床疗效的治疗药物主要包括磷酸氯喹（chloroquine phosphate）、羟氯喹（oxychloroquine）、法匹拉韦（favipiravir）、伦地西韦（remdesivir）（见表1）。截至2020年2月16日，检索中国临床试验注册中心官网，涉及潜在临床治疗抗新型冠状病毒的化学药包括氯喹、羟氯喹、法匹拉韦；检索ClinicalTrial.gov，涉及潜在临床治疗抗新型冠状病毒的化学药包括伦地西韦。

表1  潜在治疗新冠肺炎药物

1.1  磷酸氯喹

　　磷酸氯喹为4-氨基喹啉类，可能系干扰了疟原虫裂殖体DNA的复制与转录过程或阻碍了其内吞作用，发挥抗疟作用^[3]。研究发现，该药物在细胞水平上能有效抑制COVID-19。前期临床机构所开展的研究，结果可以明确磷酸氯喹治疗COVID-19具有疗效，基于临床救治的迫切需求，专家一致推荐应该尽快将磷酸氯喹纳入到新一版诊疗指南，扩大临床使用范围。目前广州、荆州等地医疗机构正在开展磷酸氯喹治疗COVID-19的临床研究。

1.2  羟氯喹

　　羟氯喹（硫酸羟氯喹）为4-氨基喹啉衍生物类抗疟药，作用和机制与氯喹类似，但毒性仅为氯喹的一半。羟氯喹是上市多年的抗疟药物，并对过敏性及自身免疫性疾病有一定疗效^[4]，在体外研究中展现出了很好的抗新型冠状病毒活性，已被国家科技部、国家卫生健康委员会作为临床试验药物。目前中国科学院上海药物研究所、上海医药集团股份有限公司联合在上海市公共卫生临床中心启动了羟氯喹治疗COVID-19的临床试验。目前武汉、上海、北京、重庆等地医疗机构正在开展羟氯喹治疗COVID-19的临床研究。

1.3  法匹拉韦

　　法匹拉韦是一种病毒RNA聚合酶抑制剂类药物，其药理作用主要在于通过抑制病毒的RNA聚合酶活性，改变病毒RNA结构，抑制病毒复制^[3]。法匹拉韦片是由日本厚生劳动省于2014年3月批准上市的一种广谱抗病毒药物，用于成人甲型、乙型流感的治疗，特别是其他抗流感病毒药物治疗无效或效果不佳时使用。最新研究表明，在体外的细胞系实验中，法匹拉韦对新型冠状病毒显示出了较高的抑制作用。目前该药在深圳、杭州等地医疗机构正在进行临床研究，初步显示出较明显的疗效和较低的不良反应率。

1.4  伦地西韦

　　伦地西韦（瑞德西韦）是美国吉利德（Gilead）公司研发的一种核苷酸类似物抗病毒药物，通过抑制病毒核酸合成而发挥抗病毒作用。经体外细胞实验和动物模型实验证实瑞德西韦对非典型性肺炎冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合症冠状病毒（MERS-CoV）均产生抗病毒作用。该药在美国成功治疗一位患者。目前，已在武汉由中日友好医院开展轻度/中度COVID-19的临床研究。

2  中国应对COVID-19实施药品审批的法律基础

　　COVID-19疫情爆发以来，国家药品监督管理局（以下简称国家药监局）采用超常规措施，加速审批多个药品，为疫情防控及时提供了用药保证。在此过程中，涉及的相关药品法律法规和规范性文件主要是《国家食品药品监督管理局药品特别审批程序》《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》和《关于规范医疗机构开展新型冠状病毒肺炎药物治疗临床研究的通知》。

2.1  药品特别审批程序

　　2005年11月发布的《国家食品药品监督管理局药品特别审批程序》规定，适用突发公共卫生事件应急所需防治药品的注册申请，药品特别审批程序启动后，突发公共卫生事件应急所需防治药品的注册申请统一由国家药监局负责受理。注册申请受理后，国家药监局应当在24小时内组织对注册申报资料进行技术审评，技术审评工作完成后，国家药监局应当在3日内完成行政审查，作出审批决定，并告知申请人^[5]。该程序类似于美国食品药品管理局（FDA）的“公共卫生应急战略储备药品与器械”（medical countermeasures，MCM）审批[6]。伦地西韦的临床研究是通过该程序获批的针对性治疗COVID-19药物的临床研究^[7]。

2.2  附条件批准

　　2019年8月，新修订的《中华人民共和国药品管理法》第二十六条规定，“对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的，可以附条件批准，并在药品注册证书中载明相关事项” ^[8]。2020年2月15日，国家药监局有条件批准浙江海正药业股份有限公司新药法维拉韦上市，用于抗流感相关适应证治疗。法维拉韦从注册正式受理到完成审批仅用了10 d左右的时间，正是根据第二十六条所进行的附条件批准。

2.3  应急使用以及应急审评审批程序

　　2019年12月施行的《中华人民共和国疫苗管理法》第二十条规定了疫苗的紧急使用授权，明确应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗，国务院药品监督管理部门可以附条件批准疫苗注册申请，并可在一定范围和期限内紧急使用^[9]。2020年2月21日，国务院联防联控机制发布会表明，目前部分新冠疫苗已进入动物试验阶段，如果疫情需要，则可以按照有关法律启动疫苗的应急使用以及应急审评审批程序。

2.4  研究者发起的临床试验（IIT）

　　2020年2月25日，国务院应对新冠肺炎疫情联防联控机制科研攻关组印发《关于规范医疗机构开展新型冠状病毒肺炎药物治疗临床研究的通知》^[10]。该通知是针对医疗机构开展研究者发起的临床试验（investigator initiatetrial，IIT）项目，旨在强化责任主体，加强统一的IIT管理，明确只有已上市的药品才可以开展针对COVID-19的临床研究，达到药品质量控制和风险管控的目标。

3  国际经验

　　突发公共卫生事件是公共管理中的重要问题，行之有效的EUA制度是公共卫生应急的重要手段。EUA是医疗产品在特殊情况下的一种特殊审评路径，其目的是在出现特定生物、化学、辐射或核武器攻击等紧急情况时，保护公众免受传染病、恐怖袭击、化学污染等导致的疾病威胁。紧急授权不同于普通的上市许可，其并非由药品监管机构正式批准产品上市。美国EUA制度是指由FDA在实际或潜在的紧急状态下对未获批准的医药产品或已获批准医药产品的未获批准用途的授权^[11]。欧盟没有单独的EUA制度，但是建立了相应的审评通道，如附条件批准程序等，对紧急情况下医药产品的使用进行授权^[12]。

3.1  美国药械紧急授权制度

　　依据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）第564条和2004年《生物恐怖防疫计划法案》^[13]，在实际或潜在的公共卫生紧急事件中，在已获批准的救治产品匮乏时，FDA可以使用特定的医药产品用于紧急状态的诊断、治疗和预防。2013年《流行性和灾难预防再授权法案》、2016年《21世纪治愈法案》、2017年《公共法115-92》对EUA进行了完善。FDA于2017年1月公布了《医药产品紧急使用授权指南》，建立了EUA操作程序^[14]。

　　当国防部、国土安全部或卫生部判定国内处于紧急状态后，卫生部宣布进入公共卫生紧急状态，并说明开始使用EUA的依据，随后FDA确认实施EUA，同时与美国卫生部紧急事件准备和应对局（ASPR）、美国疾病控制与预防中心（CDC）和美国国立卫生研究院（NIH）讨论相关技术问题^[15]（见图１）。据统计，自2005年以来，FDA已发布了60多个EUA。在公共卫生紧急情况下使用的医疗产品也被称为MCM，范围包括药物(如抗病毒药物和解毒剂)、生物产品(如疫苗、血液制品和生物疗法)和医疗器械(如体外诊断和个人防护设备)，自2012年以来，FDA已批准了121个MCM^[16]。

　　EUA发布、决定、终止的通知和更新均应立刻以《联邦公告》的方式通告公众，同时在FDA与CDC官网上挂网，EUA的终止或撤销包含两种情况：①EUA因紧急状态的终止而终止：在卫生部长与国土安全部长和国防部长会商后，宣布终止紧急状态，EUA将自动终止；②EUA 1年期限：如果紧急状态尚未终止，但EUA公布已经达到1年期限，卫生部长或受其委托的FDA局长决定是否延展延续EUA。卫生部长或受其委托的FDA局长应定期审查EUA的情况。如果符合EUA的条件不再存在，或者取消授权对保护公众健康安全有益，可取消授权。如果EUA终止，卫生部长或受其委托的FDA局长应与产品供应链各方会商，合理处置产品^[17]。

图1  EUA发布流程

　　在COVID-19 疫情中，2020年2月4日，美国卫生部部长确定发布了关于新型冠状病毒的公共卫生紧急决定，随即FDA发布了首个EUA，授权CDC紧急使用“COVID-19”基于实时逆转录-聚合酶链式反应分析（real-timeRT-PCR diagnostic panel）技术的诊断试剂，用于符合新型冠状病毒检测标准患者的检测或诊断。为应对COVID-19，使被认为对救治重症患者有关键作用的尚未获得批准的医药产品（特别是抗病毒药物）得以应用，目前FDA共计发布了29条EUA，包括24个体外诊断试剂，3个个人防护装置（空气净化呼吸器、过滤口罩、紧急护理净化系统），1个医疗器械（呼吸机类产品），1类药品（硫酸羟氯喹、磷酸氯喹）^[18]。

3.2  欧盟条件上市许可程序

　　欧盟法规（726/2004/EC）为紧急药品审评设立了条件上市许可、特殊审评、加速审评3种审评程序。其中，条件上市许可是指欧盟药品管理局（EMA）为了公共健康的利益，支持那些满足患者未满足的医疗需求的药品研发，即若及时获得药品带来的效益大于不完整数据（与通常所需数据相比）带来的风险，依据法律和准则界定的范围和标准，申请人可获批药品条件上市许可。条件上市许可程序（Conditional Marketing Authorisation， CMA）需要申请人受到特定义务约束。条件上市许可的法律基础是2004年3月31日欧洲议会和理事会颁布的法规（726/2004/EC）第14（7）条。2006年3月29日欧盟委员会颁布的人用药品条件上市许可法规（507/2006/EC）对条件上市许可的要求做了具体规定。2016年2月25日，EMA发布条件上市许可的科学申请与具体安排的指南。

　　法规（507/2006/EC）第2条规定，属于下列范围之一的人用药品^[19]，可依据法规申请条件上市许可：①用于治疗、预防或诊断严重使人衰弱的疾病或危及生命的疾病的药品；②紧急情况下使用的药品，以应对WHO或欧盟第1082/2013 号决定（2119/98/EC号决定已被撤销）正式确认的公共健康威胁；③依据法规（141/2000/EC）第3条认定为孤儿药的。

　　条件上市许可有效期为1年，可以每年更新，在提供缺少的数据后，条件上市许可则被标准上市许可（standard marketing authorisation， SMA）取代，不再受特定义务的约束。条件上市许可的审评程序从属于法规（726/2004/EC）第14（9）条的加速审评。从2006年7月19日批准第一个条件上市许可开始，截至2018年年末，共计40个条件上市许可被批准^[20]。

4  我国突发公共卫生事件的药品审批思考及启示

4.1  建立我国药品紧急使用授权制度

　　尽管我国出台的《突发公共卫生事件应急条例》和《突发事件应对法》将我国突发事件应对工作全面纳入法制化轨道，《药品管理法》和《药品注册管理办法》指出了关于应急药品的监管措施，但目前相关规定仍缺少关于药品紧急使用授权的上位法依据。建议建立我国药品紧急使用授权管理制度，组建由国家卫生健康委员会、药品监管部门及相关部门组成的EUA专业领导工作组协调管理实施EUA。如规范应急药品的特别审批与使用管理，明确发生重大突发公共卫生事件或严重威胁生命健康疾病时，授权国家药品监管部门紧急临时批准特定医疗产品（化学药品、中成药、生物制品和诊断医疗器械），用于突发事件及重大传染性疾病的预防、诊断和治疗。同时，出台EUA指南，明确规定实施EUA的条件、发布程序、审评流程和要求、终止或撤销、产品覆盖范围、信息公开、告知义务、责任保护等。

4.2  加强IIT管理和推行临床试验保险

　　经统计，目前在中国临床试验注册中心注册的临床研究大概有200多项，但其中获得国家药品监管部门备案的临床试验资格的只有5款药品，分别为瑞德西韦、法维拉韦（法匹拉韦）片、注射用西维来司他钠、CAStem细胞注射液、BDB-001注射液。研发有效的临床救治药物，提高治愈率，是当前应急攻关的重中之重，所以过多的药物实验可能存在浪费资源和影响患者治疗的问题。建议省级药监部门加大备案的临床机构的管理，引导科学有序高效地寻找药物；同时进一步推进“生物医药人体临床试验责任保险”制度，降低企业、医院等相关单位的创新风险。

4.3  鼓励医疗机构开发医院制剂

　　根据《中华人民共和国中医药法》规定，仅应用传统工艺配制的中药制剂品种，向医疗机构所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门备案后即可配制。医疗机构配制的制剂在特殊情况下可以通过调剂在指定医疗机构之间使用。由此可见，在突发公共卫生事件中，医疗机构制剂可以成为上市供应药品的良好补充。在本次疫情中，透解祛瘟颗粒（曾用名：“肺炎1号方”颗粒）即是按照广东省医疗机构传统中药制剂提出备案申请，纳入应急审批程序准予附条件备案。建议省级药品监管部门鼓励医疗机构开发应对灾情、疫情、突发事件的医院制剂，并对用于防控公共卫生事件的医院制剂的备案申请，开通绿色通道，加强主动服务，实施应急审批。

参考文献略

　　本文刊登于《中国医药导刊》2020年3期，更多精彩内容可登陆《中国医药导刊》官方网址http://www.zgyydk.cn，热忱欢迎相关研究人员积极投稿。