原标题：作者解读:基因编辑迈入临床的前沿成果|首例CRISPR编辑干细胞治疗HIV合并白血病患者

2019年9月11日，原解放军307医院陈虎教授、北大邓宏魁教授以及北京佑安医院吴昊教授，三个课题组联合在“The New England Journal of Medicine”杂志上发表了“CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia”。文章报道了首次利用CRISPR-Cas9在HSPCs中编辑CCR5基因并成功移植到罹患HIV合并急性淋巴细胞白血病的患者案例，病人的急性淋巴白血病完全缓解，治疗19个月后携带CCR5突变的供体细胞依然在受体内稳定存活，初步探索基因编辑在临床应用上的安全性和可行性。该研究成果表明，中国学者走在了基因编辑这个新技术向临床应用转化的科技前沿。

这篇文章发表后，在医学界和白血病及艾滋病患者中引起了热烈的关注和讨论，网络上出现许多“世界首例CRISPR编辑治疗艾滋病和白血病”为题的报道，很多人产生疑问：目前已经可以医治艾滋病和白血病了吗？为了使大众正确理解这项研究的意义和价值，我们采访了文章作者，陈虎教授的学生徐磊主治医师，徐医生为我们解读了整个研究历程和后续研究方向。

文章第一作者——徐磊医生讲述研究始末：

意义价值

在激烈的国际竞争中，这项研究率先探索了基因编辑的造血干细胞移植技术在临床治疗上的可行性和安全性。这是新技术向临床应用转化的关键一步，也是该领域的前沿成果。

科研伊始

基因编辑技术的出现为重大疾病的治愈提供了新的解决思路。其中CRISPR基因编辑技术，因其高效性、有效性与安全性被广泛应用于动物及植物细胞的基因编辑，是现阶段生命科学领域的前沿技术。如何将基因编辑技术应用于疾病的治疗成为国际学者竞相研究的科学问题。如果想要通过基因编辑技术治疗艾滋病，首先要找到一个合适的靶点， 2007年的“柏林病人”案例能够证明移植具有CCR5天然缺失的造血干细胞能够有效控制HIV病毒；此外，CCR5基因缺失天然的存在于世界上部分正常人体内。因此CCR5成为被公认的基因编辑最理想的靶点。

为了解决这一问题，陈虎团队与邓宏魁团队共同合作，根据“柏林病人”案例带来的启发尝试将基因编辑向临床转化，将基因编辑新技术与成熟的造血干细胞的移植技术相结合，通过给艾滋病人移植经过CCR5基因编辑并且配型成功的造血干细胞，尝试探索艾滋病的新的治疗方式。

在建立安全有效且可行的基因编辑技术体系后，通过动物实验验证其对HIV的控制是积极有效的，并在此基础上联合了吴昊-团队在佑安医院招募了同时患有白血病和艾滋病的病人，三家单位正式开展了临床上的应用研究。

重点突破

1、志愿者的选择

为什么选择白血病合并艾滋病的病人作为志愿者呢？主要出于对治疗风险以及治疗效果方面的考虑。

目前，造血干细胞移植技术是临床上广泛应用的治疗手段，这项技术在针对性治疗白血病方面被认为是成熟并且有效的，但患者接受治疗的同时需要承担相关的移植风险，选择白血病合并艾滋病的病人作为志愿者，既可以通过基因编辑探索该疗法是否可控制患者体内的艾滋病病毒，病人在承担移植风险的同时，白血病也可以得到有效的控制。并且

这项研究证明基因编辑的造血干细胞移植这种新疗法对于临床应用是可行且安全的，对于治愈艾滋病来说，该阶段性的研究成果给了艾滋病患者们新的希望和信心。此外，它也为进一步完善基因编辑技术治疗其他疾病提供了重要的参考价值，推动了基因治疗领域的发展。

2、试验的安全性和有效性

在临床研究的前期，我们首先在基础研究方面提高了治疗方法的安全性；其次，为了保证受试者的白血病能够与其他接受造血干细胞移植治疗的病人具有至少相同的治疗效果，把基因编辑的细胞和未编辑的细胞混合到一起，移植给了病人。但是这种混合会带来基因编辑效率的明显降低，大概维持在5~8%左右。

为了探究治疗方法的有效性，病人需要停药观察。在经过伦理委员会批准及病人的同意后，暂时中断抗逆转录病毒治疗。CD4+ T细胞是HIV病毒主要入侵的细胞类型，在HIV病毒的压力下，该细胞会受到入侵和破环，而含有基因编辑的CD4+ T细胞会在这种条件下存活并且富集起来。令人欣慰的是，在中断抗逆转录病毒治疗期间，受试者CD4+ T细胞中CCR5基因敲除的比例有所增加，这说明该治疗方法能够在一定程度上抵御HIV病毒的入侵。

因为整体基因编辑的效率比较低，所以目前仅能看到基因编辑后的细胞具有抵御HIV的能力，还不能完全清除体内的HIV病毒。尽管如此，这种抵御能力让我们看到了新的希望。提高基因编辑效率似乎成了治疗艾滋病的关键一步。近两年，随着基因编辑领域基础研究的迅速发展，在造血干细胞上的基因编辑效率得到不断提高。为后续进一步提高基因编辑与优化移植体系奠定了基础。这些方面的调整也将会是下一步研究的关键，同时基因编辑的安全性仍需更深入的评价。

3、研究的意义与价值

一直以来，基因编辑的造血干细胞移植技术能否有效的应用于疾病治疗，需要解决以下几个关键问题：

1、基因编辑应用在人体会不会产生强烈的免疫反应？

2、会不会发生脱靶现象，编辑CCR5基因准确率高不高？

3、基因编辑后的造血干细胞还能否重建人体的造血/免疫系统？

通过这次的研究来看，在19个月的观察里面都没有出现免疫反应及脱靶现象，编辑后的造血干细胞也能够稳定的重建造血，这也解决了科学家们一直以来的困惑，给了他们一个满意的答案。

这种基因编辑的造血干细胞移植的治疗方式，既可以应用于艾滋病的治疗，也可以更换不同的基因靶点，通过同样的方式应用于多种疾病的治疗，例如地中海贫血、镰刀细胞贫血、粘多糖综合症以及其他一些遗传性的单基因疾病。

目前有较多针对上述疾病的临床前研究已取得积极进展，学者们都想尽快把它应用到临床上，希望给病人带来一些积极的治疗效果。所以这样一个研究体系的建立，也是对其他血液系统相关的遗传性疾病提供了一个非常好的治疗思路。

基因编辑后的干细胞能够长期重建患者的造血系统，并在没有发生脱靶效应等副反应，同时表现出了抵御HIV感染的能力。本项目首次验证基因编辑应用在临床上的可行性和安全性。为进一步完善基因编辑技术治疗相关病提供了重要的参考价值，推动了基因治疗领域的发展。

（注：该文章第一作者为徐磊博士（307医院）、王军博士（307医院）、刘宇林博士（北京大学）、谢良福博士（北京大学）；此外，北京大学李程教授、王龙腾博士及佑安医院粟斌主任、牟丹蕾主任也在此工作中做出了重要贡献。）

在缅怀中砥砺前行

最后，徐磊医生着重为我们讲述了陈虎教授（2019年7月24日因病逝世，享年57岁）对这次研究的期盼。陈虎教授通过进一步突破目前的治疗技术，为患者寻找到更安全有效的治疗方式，他对患者的心意淋漓尽致地体现在他卓越的工作成果中。他带领团队抗击血癌31年，共救治患者4万多例，曾获得国家科技进步一等奖，军队科技进步一等奖，何梁何利基金科学与技术进步奖，曾荣立一等功1次、二等功1次、三等功1次。对于这次的研究，陈虎教授也寄予很大的期望，他一直盼望能在艾滋病和白血病的治疗上取得新突破。遗憾的是，在刚刚完成这项工作时，陈虎教授不幸因病去世，但是我们相信这篇文章的发表以及它对于未来血液病治疗的促进意义，都会深深告慰陈虎教授的英魂！

如今，陈虎教授带领过的全军造血干细胞研究中心、造血干细胞移植科，秉承“科学、真实、严谨、创新”的宗旨和大医精诚的品质，在胡亮钉主任带领下依旧砥砺前行，拼搏在血液病和恶性肿瘤的临床诊治和科学研究的前线上，为真正实现科学研究和临床应用之间的相互转化和推动而继续奋斗！

专家简介

徐磊，解放军总医院第五医学中心造血干细胞移植科主治医师，医学博士。2012年取得同济大学临床医学学士学位，2017年取得军事医学研究院医学博士学位，主要从事血液系统疾病的诊治及造血干细胞移植。参研国家“十二五”重大专项、北京市科委专项课题等科研项目，致力于恶性血液系统疾病、造血干细胞移植及基因编辑相关研究，在New England Journal of Medicine、Molecular Therapy等杂志发表重要研究论文。