先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）是最常见的出生缺陷，是一大类具有复杂遗传背景和致病危险因素的复杂心血管疾病，尚有很多科学问题亟需解决。在过去的一年中，针对CHD的发生机制、遗传学、危险因素，以及筛查、诊断、治疗和患者管理的研究均有突破性进展。我国仍面临CHD的巨大挑战，特别是欠发达地区和农村、城乡结合部，对CHD仍然需要高度重视，科学研究进展将十分有助于我国CHD的防治工作。

1  新型冠状病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）疫情对CHD患者预后的影响

COVID-19全球大爆发对整个医疗系统提出挑战，其对CHD患者的影响也成为亟待探索的问题。为了明确COVID-19感染对于成年CHD患者的影响并识别与不良结局相关的危险因素，来自加州大学洛杉矶分校的CHD中心的Aboulhosn带领团队进行了一项全球性、多中心回顾性队列研究，于2021年4月发表于J Am Coll Cardiol。该研究共纳入来自58家CHD中心1044例合并COVID-19感染的成年CHD患者，收集患者的诊断、超声表现、后续干预、合并症和终点事件等资料，并对主要终点（死亡）和次要终点（重症感染）进行分析。结果表明，这些患者的死亡率（2.3%，95%CI 1.4%~3.2%）与COVID-19全球总死亡率（2.2%）无显著差异，患者内部存在异质性，合并肺动脉高压和发绀的患者死亡率和重症发生率显著升高，糖尿病、肥胖也是这类患者死亡的高危因素。该研究是目前规模最大的关于合并COVID-19感染的CHD患者的研究，表明CHD发生不一定预示COVID-19感染的死亡风险增加，在疫情时代，对于全球的CHD中心和患者都有重要意义。

2  CHD致病基因研究进展

二代测序的广泛应用使得CHD致病基因研究有了长足的进步。2021年6月，哈佛医学院Morton等发表在Nature Reviews Cardiology的一篇综述详细总结了CHD基因组学研究的前沿发现。目前，已经发现多种在心脏正常发育过程中至关重要的分子和信号通路，涉及心脏发育的各个关键环节：心脏中胚层分化（BMP、FGF），肌节分化（GATA4、GATA6、NKX2-5和TBX5），心脏神经嵴迁移（FOXC2）和左右轴的确立（TGFβ家族Nodal、Lefty1、Lefty2和Zic3等）。此外，文章还综述某些CHD具有的明确致病基因，例如：法洛四联征明确与22q11.2缺失综合征相关，而遗传性的房间隔或室间隔缺损常常由NKX2-5、GATA4或TBX5突变引起。除了基因编码区的突变之外，某些非编码区的变异（如TBX5增强子）和结构变异（如FLT4中的一段8 kb缺失）也与CHD的发生相关。

虽然已经发现如此多的CHD相关基因突变，但是仍有多达55%的CHD无法用已知基因突变解释，为了挖掘这一部分患者的病因，单细胞测序和诱导多能干细胞技术有望成为新的突破口。

3  自组装心脏类器官

长久以来，由于缺乏准确模拟人类心脏的体外模型，人们对CHD发生机制的研究在一定程度上受到限制。2021年8月，密歇根州立大学Lewis-Israeli等在Nature Communications报道了一种使用人类多能干细胞（hPSCs）自组装产生人类心脏类器官的方法。研究人员首先通过离心和孵育将hPSCs组装成类胚体。类胚体顺序暴露于CHIR99021（Wnt通路激活剂）和Wnt-C59（Wnt通路抑制剂）后分化出心脏中胚层，并且在诱导后第7天形成肌节。随后，研究人员进行第2次CHIR99021暴露，以增加类器官的结构复杂性，并成功诱导出心外膜。上述方式诱导出的心脏类器官在多个方面与人类胎儿心脏类似。（1）基因表达：能够表达对于心脏功能至关重要的电信号传导、收缩功能、钙处理和心脏代谢等基因簇；（2）细胞系：可分化为心外膜、内皮细胞、心内膜和心脏成纤维细胞等细胞群；（3）类器官：可以发育出内腔，形成类似于房室和脉管系统的复杂结构。更令人激动的是，可以通过模拟妊娠前糖尿病，诱导出具有心律失常、线粒体数量减少、房室结构变化等CHD表型的类器官。该模型高度可重复，为心脏发育以及CHD的分子病理研究提供有价值的模型。同时，该技术在更好地再现心脏的形态学和解剖学特征，以及诱导形成能够提供营养的有效血管网络等方面，未来还有很大改进空间。

4  新发现的CHD高危因素

CHD高危因素对于疾病筛查有着重要指导意义。2021年11月，一项发表在JAMA Network Open的队列研究报道了该领域的新发现。该研究基于丹麦官方统计数据，纳入1971年至2016年在丹麦出生的1 642 534名新生儿，通过Cox比例风险模型评估母亲流产史、死产史和糖尿病史等因素对于新生儿患CHD风险的影响。结果显示，母亲自然流产史（HR 1.16，95%CI 1.13~1.20）和死产史（HR 1.49，95%CI 1.32~1.68）是CHD明确的危险因素，并具有明确的剂量效应：母亲有多发（≥3次）自然流产和死产病史时子女CHD风险比更高，分别为1.60（95%CI 1.39~1.84）和2.75（95%CI 1.63~4.65）。以上结果有助于确定CHD高危人群并有针对性地进行详细、经济有效的胎儿心脏评估，帮助CHD的产前诊断或出生后早期诊断，以尽早干预，改善CHD患儿的结局。

5  利用胎儿超声技术进行CHD的产前检测

近些年来，人们愈发认识到CHD早期诊断和治疗的重要性。得益于不断成熟的宫内干预技术，现阶段对于罹患CHD的胎儿，在其尚未娩出时即可予以矫治。胎儿CHD的产前检测需求也因此愈发迫切。目前在我国的临床实践中，有经验的超声医师可以在早孕期通过胎儿超声心动图诊断出75%以上的CHD，然而受限于超声医师的水平和图像质量，各个中心的胎儿CHD检出率参差不齐，可低至25%~40%。为了解决这一问题，Arnaout等首次利用深度学习技术分析胎儿超声影像，开发出一种新的CHD产前检测方式，相关结果于2021年5月发表在Nature Medicine。该方法以来自加州大学旧金山分校、波士顿医院等机构的1326例胎儿超声心动图，共107 823张图像为训练集，选择指南中推荐的五种观察切面（三血管切面、三血管气管切面、左心室流出道切面、心尖四腔心切面和腹部切面），在CHD专科医师和超声医师的帮助下训练卷积神经网络，将每种观察切面按照正常心脏与CHD心脏进行分类，最终整合各个切面的结果给出最终诊断。这种方法的诊断效力达到了专家级别［敏感度95%，特异度96%，受试者工作特征曲线下面积（area under roc curve，AUC）=0.99］，即便在低质量图像之下，诊断效力依旧较为稳定。该模型可不依赖于超声医师的水平进行高效诊断，推广后将提高医疗欠发达地区的CHD产前检出率，在一定程度上改善CHD产前诊断的局限性，使更多患儿能够得到早期干预。

6  预测CHD围术期死亡风险的PEACH（perioperative adult congenital heart disease）模型

手术治疗对于CHD患者预后有着决定性的意义。近年来，CHD的手术治疗有了长足的进步，然而，围术期死亡仍然是不可忽视的并发症。为了更好地评估CHD患者的围术期死亡风险，英国科学家Constantine等收集了2003年至2019年1782例接受CHD手术的成人患者数据，并建立了新的围术期死亡风险评分PEACH，相关结果2021年7月发表于J Am Coll Cardiol。这一模型纳入了纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级、急诊手术、既往开胸次数、肾功能、活动期心内膜炎、血红蛋白和ACHS评分等指标，简单可行地将患者的死亡风险分成0分（低风险0.2%）、1~2分（中风险3.6%）和3分以上（高风险17.2%）3个等级。PEACH评分显示出良好的区分度（衍生队列AUC=0.88，验证队列AUC=0.75），能够较好地预测CHD患者围术期死亡率，对于CHD患者的围术期风险评估和术后管理提供了可靠的依据。

7  CHD治疗及长期预后

7. 1  隐源性卒中患者行卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）封堵术的新证据和新指南

1992年美国科学家Bridges等首次利用PFO封堵术来预防再发卒中。此后，许多证据表明PFO封堵对于隐源性卒中患者存在明确获益。2021年3月，N Engl J Med发表了Gore REDUCE研究5年延长随访结果，为PFO封堵预防隐源性卒中复发再添新证据。该研究中，664例隐源性卒中合并PFO的患者被随机分为两组，在5年随访期间，441例接受封堵的患者中发生8例（1.8%）复发性卒中，而在223例仅接受抗血小板治疗的患者中发生12例（5.4%），风险比为0.31（95%CI 0.13~0.76）。该结果提示，PFO封堵组较单纯药物治疗组的卒中再发率显著降低，再次佐证PFO封堵有益于预防隐源性卒中复发这一结论。在CLOSE、REDUCE、RESPECT LT和DEFENSE-PFO等多项高质量随机对照试验的结果支持下，2021年美国心脏协会/美国卒中协会发表的《2021卒中和短暂性脑缺血发作预防指南》建议，对于18~60岁的病因未明的缺血性卒中患者，如果合并高危型PFO，经导管进行PFO封堵联合长期抗血小板治疗较单独抗血小板治疗更能有效预防卒中复发（Ⅱa类，B级）。我国于2021年发表的《卵圆孔未闭相关卒中预防中国专家指南》同样指出，16~60岁的血栓栓塞性脑梗死伴PFO患者，未发现其他卒中发病机制，PFO伴房间隔膨出瘤或中~大量右向左分流或直径≥2 mm，建议行经导管封堵PFO术（Ⅰ类，A级）。在进行经导管封堵PFO前，准确的经颅多普勒超声（transcranial doppler ultrasound，TCD）、经胸超声心动图和经食管超声心动图检查十分必要，在2021年5月发表于《中国介入心脏病学杂志》的一项纳入192例PFO封堵患者的回顾性研究提示，TCD显示少量右向左分流的患者PFO通过困难风险增加，分流量Ⅰ级的PFO通过困难风险是分流量为Ⅲ级时的8.462倍（95%CI 1.470~48.710，P=0.017）。对于此类患者，借助房间隔穿刺鞘管等辅助措施可以帮助输送封堵器。

7. 2  CHD术后高血压病发病风险升高

2021年4月，耶鲁大学医学院Greenberg等于JAMA Network Open发表了一项旨在评估CHD患儿手术后高血压病发病风险的多中心回顾性队列研究，按照年龄、性别匹配的方式分析了3600例CHD术后患儿和36 000名健康儿童，比较两组受试者高血压病的发病率。在长达9.8年的随访中，CHD术后组中有445例儿童（12.4%）诊断为高血压病，而在对照组中仅有398名儿童（1.1%）诊断高血压病，CHD术后组患儿高血压发病率是对照组的12倍。该结果表明，对于心脏手术后的CHD患儿，需要尽早采取干预措施，以降低高血压病的发病风险和由此引发的不良结局。

8  3D打印在CHD治疗中的应用

近些年来，3D打印技术医疗领域的应用价值逐步崭露头角，并为CHD提供了一种新的极有潜力的治疗决策参考。韩国Wang等2021年6月在JACC Cardiovascular Imaging发表的研究共纳入40例手术决策存疑的复杂CHD患者，通过患者术前CT等影像资料建立3D模型、进行3D打印，并比较基于3D打印模型和单纯基于影像学资料的情况下，团队对患者手术可行性的评估结果。5例患者在基于传统影像学资料的评估中认为无法进行矫正手术，建议进行姑息手术；在3D打印模型的帮助下重新评估，其最优手术策略从姑息手术转变为矫正手术。这说明相较于常规影像学检查，3D打印可以有效地帮助手术决策制订，提高通过矫正手术彻底治愈CHD的概率。

9  CHD合并症的管理

9. 1  CHD合并妊娠的母婴并发症

CHD合并妊娠是较为常见的产科问题，通常认为孕产妇CHD对于母婴预后均有不良影响。然而，这一经验性的结论缺乏基于人群的证据支持。为了提供CHD合并妊娠基于人群的母婴预后数据，德国明斯特大学和国家CHD注册中心进行了一项基于人群的回顾性研究，相关结果2021年11月发表于European Heart Journal。该研究共纳入2005年至2018年4015例合并CHD的产妇和6502名健康产妇，统计母亲流产、并发症、生产方式和新生儿并发症、死亡的情况。结果提示，合并CHD的产妇孕期卒中（1.13%比0.7%，P＜0.001）、心力衰竭（0.84%比0.03%，P＜0.001）和心律失常（0.82%比0.12%，P＜0.001）等并发症的发生率显著增高，同时新生儿死亡率（0.83%比0.22%，P=0.001）、低体重儿比例（1.01%比0.53%，P＜0.001）和需要机械通气的比例（8.74%比3.57%，P＜0.001）也较对照组更高。这项研究印证了之前的普遍认识，说明相较于正常孕产妇，合并CHD的孕产妇并发症发生率及其新生儿并发症发生率和死亡率显著增加。这强力地说明了对于这些孕产妇，产前咨询和专科管理是至关重要的。

9. 2  CHD的心肌梗死风险和长期预后

随着诊疗技术的发展和专科管理的普及，CHD患者的平均寿命稳步增长，冠心病也成为了CHD患者需要面对的问题。为了研究中老年CHD患者心肌梗死危险因素和心肌梗死后的长期预后，瑞典哥德堡大学的Fedchenko等利用瑞典国家患者注册系统数据进行了一项回顾性研究，相关结果2021年7月发表于European Heart Journal。该研究共纳入17 189例CHD患者和180 131名对照，在平均长达23.2年的随访期间，比较两组人群在心肌梗死发生率和心肌梗死后复合事件发生率方面的差异。与对照组相比，CHD患者的心肌梗死风险提高了1.6倍（HR 1.6，95%CI 1.5~1.7，P＜0.001），同时心肌梗死复发、心力衰竭和死亡的复合风险也增加了1.4倍（HR 1.4，95%CI 1.3~1.6，P＜0.001）。作者认为以上风险升高的主要原因在于CHD患者的新发心力衰竭风险较高。该研究是第一个报告CHD患者心肌梗死后长期预后的研究，对中老年CHD患者的综合管理有重要意义。

10  CHD的专科管理

尽管几乎所有指南都推荐对CHD患者进行定期的心脏专科随访，但CHD患者是否能从中获益仍缺乏证据支持。为了明确专科管理对于CHD患者预后的影响，德国明斯特大学开展了一项纳入24 139例CHD患者的队列研究，统计在3年随访期间入选患者的死亡率和主要并发症发生率。这一研究结果2021年11月发表于European Heart Journal。全部入选者中，49.7%的患者接受了心脏专科随访，49.2%的患者仅接受了初级医疗护理，1.1%的患者未接受任何医疗护理。结果表明，接受专科随访的患者全因死亡率（HR 0.81，95%CI 0.67~0.98，P=0.03）和并发症发生率（HR 0.85，95%CI 0.78~0.92，P＜0.001）显著低于只接受了初级医疗护理的人群。CHD专科管理对于改善患者预后意义重大，这一结论具有普适性，但是即使在医疗资源丰富的高收入国家，仍有近一半患者无法获取专科管理。而我国作为发展中国家，CHD患者的专科管理与世界一流水平显然仍有较大差距，特别是我国地区发展的不平衡，更是加大了这一差距，加强对于CHD患者的专科管理已经成为了亟待解决的问题。

CHD的综合管理是一个长期、复杂的过程，一方面需要全生命周期的照护，包括产前筛查、早期诊断、手术治疗和术后随访；另一方面需要产科、心脏内科、心脏外科和遗传学等多学科的共同参与。随着CHD发生机制的进一步揭示和治疗手段的不断发展，我们坚信CHD患者会迎来更加光明的未来。

参考文献：略