甲氨蝶呤竟然对1/3的类风关患者无效?应对措施来了

时间:2022-03-08 12:26:14   热度:37.1℃   作者:网络

类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)患者对甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)的临床反应表现出显著的个体差异,超过1/3的患者治疗无效,10%~37%的患者因不良反应而终止治疗。MTX起效较慢,一般在治疗3个月后方显现出明显疗效。因此如何在RA早期合理地使用MTX,并预测其有效性和安全性,是目前亟待解决的问题。

MTX效果欠佳的原因

生活习惯

荷兰乌得勒支大学的Xavier M Teitsma等人对108例新发RA患者在治疗MTX应答不充分时的临床基线预测因子进行研究。结果发现,在未经DMARD治疗的新发RA患者中,DAS28评分高、当前吸烟等是疗效欠佳,需要升级使用“MTX+”治疗方案的预测因素。

MTX有关的基因多态性

RA患者个体间MTX疗效和毒性的巨大差异可能和参与MTX转运和代谢的酶的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)相关。在MTX的细胞内代谢途径中可能发现影响MTX反应和毒性的多种基因多态性,包括RFC1、ABCs、MTHFR、FPGS和GGH等都可以影响MTX的吸收。

肝肾功能

目前关于MTX安全性的数据大多来自中青年患者,但据估计,多达40%经过治疗的类风湿关节炎患者年龄都超过60岁。有报告中推测老年患者因肾功能降低导致使用的MTX毒性加大。

年龄相关

另外,一项针对469名类风湿关节炎患者的开放前瞻性研究,根据患者起始MTX(10 mg/周)治疗时的年龄进行分组,分为<65岁和≥65岁两组,在8年的时间内进行观察,发现这两组出现不良反应的频率和类型相似。因此,MTX初始治疗的年龄并不影响药物的疗效或毒性。

药物毒性

MTX作为一种抗代谢药物,可能会引起不良反应,包括血细胞减少、感染、肝损伤、皮肤粘膜毒性和过敏性肺炎。然而,通常停止MTX治疗不是因为治疗无效而是由于药物毒性。由于不良反应,多达30%的患者在开始治疗后的12个月内会停用MTX。

叶酸

叶酸是不同剂量MTX产生功效和毒性的关键。使用MTX治疗RA患者后,患者细胞内的叶酸储备减少,叶酸缺乏是公认的MTX毒性相关的风险因素。

调整诊疗策略

MTX治疗的剂量和选择的方案存在很大差异,主要与临床医生治疗的终点不同有关,另一部分原因是由于MTX存在剂量-反应曲线,这与甲氨蝶呤的药代动力学有关。在临床实践中,由于个体差异性导致活性代谢物的浓度不同,因此每个患者的有效剂量也不同,这是导致一些临床疗效和毒性的原因。

英国药理学学会2018年药理学会议上的一次演讲了总结RA患者口服MTX的剂量-反应关系,更好地指导临床用药。

 

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剂量调整原则

RA的治疗目标是达到低疾病活动度或达到疾病缓解,后者是最佳目标,可通过综合的疾病活动评估指标来确定,包括简化疾病活动指数(SDAI)≤3.3分,疾病活动指数(CDAI)评分≤2.8或28个关节疾病活动度评分(DAS28)<2.6分。

当前剂量推荐:早期的MTX治疗活动期RA的随机对照试验发现,剂量在7.5-25mg/周(口服或肌肉注射)可以使类风湿关节炎活动的标准参数有显著改善,临床反应在3-6周内明显。

改变使用方法

2007-2008年3E倡议建议起始口服MTX10-15mg/周,每2-4周递增5mg直至20-30mg/周(取决于临床反应和耐受性),如果临床反应欠佳,可以考虑使用静脉注射。

2014年关于MTX最佳剂量和给药途径的研究的系统综述证实了2009年的剂量建议,此外,根据几项研究得出结论,皮下给药比口服给药更有效。与口服MTX相比,皮下注射MTX可提供更高的、可预测的生物利用度和增强谷氨酰胺化,从而提高机体对药物的应答率。

对MTX应答不佳的患者,根据美国风湿病学会ACR50反应标准及至少中等质量以上的证据,三联治疗(MTX+柳氮磺吡啶+羟氯喹)、MTX+来氟米特,MTX+大多数生物制剂以及MTX+托法替布(一种靶向合成DMARD)其疗效显著优于口服MTX。

小结

注意毒副反应

治疗RA的低剂量MTX方案的处方仍然存在相当大的异质性,作用机制尚未完全阐明,剂量-反应关系也没有充分认识。虽然在低剂量治疗方案中并不常见主要毒性反应,但应该关注危险因素的患者,如肾损害和MTX累积剂量等。

慎重使用高剂量MTX

尽管多国建议开始口服MTX7.5-15mg/周,并逐步增加到≤30mg/周(取决于临床反应和耐受性),但最近的文献并没有确定更高初始剂量的会带来更高的临床益处。

注重患者的个体化差异

由于各项研究中个体有效量(ED50)的不同,意味着许多患者的有效剂量可能低于临床试验中确定的剂量。由于患者间的差异性,需要制定不同的剂量以实现最佳的疾病控制,为不同个体推测当前最佳治疗剂量。

参考文献

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[3].杜思颖,欧阳华. 小剂量MTX治疗类风湿关节炎的临床研究进展[J]. 中南药学,2021,19(07):1382-1387.

[4].Lucas CJ,  Dimmitt SB,  Martin JH,Optimisinglow-dose methotrexate for rheumatoid arthritis-A review.Br J ClinPharmacol 2019 10;85(10)

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