Meta 分析和 Meta 回归分析支持早期手术

在没有直接比较早期和延迟清除ICH的大型数据集的情况下，患者水平和研究层面的Meta分析提供了最佳综合性总结。对2010年之前发表的随机研究获得的数据（包括6项随机对照试验的数据）进行患者层面的荟萃分析，确认了在8小时内随机患者的手术治疗获益（OR，0.59[95% CI，0.42–0.84]），而在8到24小时之间或>24小时时间窗内随机的患者没有发现任何获益。此外，最近的一项研究层面Meta 分析（纳入了微创外科手术试验）评估了<24小时时间窗内以及<72小时时间窗内的治疗效果。与其他治疗方法相比，24小时内微创手术清除ICH的死亡或严重残疾的优势比为0.36（CI，0.22–0.59），72小时内为0.49（CI，0.38–0.63）。虽然这两个数字不具有直接可比性，但它们可能表明<24小时清除ICH可能会改善预后。然而，鉴于缺乏超早期清除 ICH 的数据，因此该分析无法回答<24小时时间窗内是否存在时间效应。最近，进行了一项广泛的荟萃分析，评估了各种类型外科清除 ICH 对脑出血患者的预后，作者进行了荟萃回归分析评估了影响预后的预先指定因素，包括：年龄、格拉斯哥昏迷分级、脑出血量、以及从发病到手术的时间。作者发现年龄、格拉斯哥昏迷评分和脑出血量似乎并没有改变手术结局。然而，早期手术似乎更有效地改善患者的功能预后（β=？0.0063，P=0.04）。

早期清除血肿的安全性

围绕早期清除ICH的一个持续关注点是早期手术是否安全。2001年一项预试验，纳入了发病4小时内超早期开放外科手术（open surgical）的患者，对11名患者（计划20例）进行计划性中期分析后提前终止了试验，因为4名患者术后出血，其中3名患者死亡。基于这些早期数据，一般做法往往避免早期进行清除手术。因此，最近和正在进行的大部分研究（MISTIE，INVEST，MIND）要求 CT 扫描并且血肿至少6小时未扩大。然而，其他几项4小时内超早期清除血肿的研究，包括57名使用内窥镜辅助技术在4小时内清除血肿的患者和27名在6小时内接受颅骨穿刺术治疗的患者，没有发现高再出血率、患病率和死亡率。事实上，台湾的报道再出血率为1.5%，表明这种微创手术可以减轻血肿扩大。微创技术可以通过提高破裂血管和腔内残余血凝块的可视性来提高早期清除血肿的安全性，发现破裂血管时可以止血治疗，并且可以目视下完全清除残余的血凝块，以防血凝块粘附于腔体内或血管上。由于越来越多的证据表明不等待 CT 扫描检测血肿稳定进行微创手术清除血肿是安全的，因此MIND试验取消了 CT扫描血肿稳定的要求。

在一项纳入了15名患者的单臂研究中，建议联合内科和外科的治疗方法以最大程度降低术后再出血的风险。在这项Sutherland及其同事2008年的研究中，15名患者接受了40至90 mcg/kg重组VIIa因子，并进行了手术清除血肿，从发病到血肿清除的时间中位数为5小时，血肿体积从中位数60ml降至2 mL。在这一项研究中，没有患者发生血栓栓塞并发症或术后再出血，是一个内科联合外科治疗的范例。

早期血肿清除术的疗效

四项高质量手术清除血肿的随机对照试验（STICH I、STICH II、MISTIE II和MISTIE III）并未观察到研究中的时间效应。然而，每项研究的手术都是延迟进行的，STICH研究为发病后平均30小时，STICH II研究为发病后平均27小时，MISTIE研究更迟。例如，MISTIE III患者接受手术治疗的平均时间是发病后58小时（译者注：我记得是48h）。在这些试验中，没有观察到手术优于内科管理，也没有把时间作为治疗的调整因素。然而，早期清除血肿临床前的数据，包括病理生理学、放射学、影像学临床前证据，提示发病6小时和12小时（而不是18小时或更晚）时神经系统获益是显着的，另外临床数据表明，发病后8小时之内随机，而不是在8到24小时或>24小时的时间窗内随机，手术可能是有益的，因此上述几项延迟手术清除血肿的试验观察到早期清除血肿的获益。

早期血肿清除术的现代外科手术方法

如上所述，在开放神经外科手术（open neurosurgical evacuation）清除脑出血的患者中，观察到了早期手术清除术的主要安全问题。然而，各种来源的数据表明，各种各样的微创方法皆能安全、成功地早期清除血肿。

最近一项评价早期颅骨穿刺术（<6小时）联合延迟溶解血凝块的安全性回顾研究，研究者比较了早期与延迟颅骨穿刺术（≥6h），发现早期和延迟颅骨穿刺术的血肿清除率和再出血率分别为32%和27%。立体定向导管引流和颅骨穿刺具有相似的策略、可行性和安全性。需要更多的研究来评估这些手术和药物联合治疗对早期清除血肿的适用性。

然而，大多数早期安全性数据来自内窥镜ICH清除术的研究。内镜下清除术包括放置一个立体定向导引鞘（直径通常为19F（6.3mm））置入血肿内，通过鞘置入内窥镜，并通过内窥镜的工作通道进行抽吸。与立体定向导管引流不同，内窥镜下血肿清除术可在脑出血发病后立即或接近立即进行，并可用于点征阳性或活动性血肿扩大的患者。术中出血可用冲洗或双极烧灼治疗。MISTIE II研究的一个初步试验组采用了内窥镜清除术，14名患者平均清除率为76%，3名（21%）患者发生无症状再出血。本试验组的纳入标准和MISTIE II研究相同，包括入组前被证明血凝块稳定。从发病到手术的平均时间为29小时，35.7%的病例可见活动性出血并得到了治疗。最近的一份技术出版物描述了内镜下血肿清除术中处理腔内出血的具体策略。100例单中心病例，无需 CT 扫描证明稳定的情况下进行微创内窥镜清除术，平均清除率达到88%，86%的患者达到残留血肿体积<=15mL的手术目标，30天内5名患者再次出血，其中只有1例有症状。

目前多项评估内镜清除术的临床试验正在进行之中，包括1. INVEST试验，一项计划纳入50例患者的单臂可行性试验（REGISTRATION：URL：https：//www.clinicaltrials. gov；Unique identifier：NCT02654015），2. MIND试验（REGISTRATION：URL：https：//www. clinicaltrials.gov；Unique identifier：NCT03342664），按照2：1随机方案招募了发病72h 内500名患者，比较采用Artemis系统（Penumbra，CA）的微创内镜清除术与内科管理的疗效，3. DIST试验（REGISTRATION：URL：https：//www.clinicaltrials.gov；Unique identifier：NCT03608423）在发病8h内将患者随机接受Artemis系统的微创内镜清除术。在不久的将来，我们可以从这3项严格的前瞻性试验中获得早期内窥镜清除术安全性、可行性和有效性的有价值的数据。应该注意的是，每一项试验都得到了厂家的资助。虽然内窥镜清除术不需要使用Artemis系统，但这些试验都需要使用它，因为它们是由Artemis设备制造商资助的。

另一种内窥镜清除术的方法是使用大通道内窥镜，可以称为手术镜。这项技术采用了比传统内窥镜更大的工作通道。可以通过8mm工作通道进行清除。由于工作通道较大，有人认为这会改善可视化，从而提高早期手术的安全性。目前有2项研究正在进行之中，旨在评估发病8或12小时内使用外科手术镜进行内镜清除术的安全性和可行性：1. MIRROR试验（注册号：URL：https：//www.clinicaltrials.gov；唯一标识符：NCT04494295）纳入500名患者，在发病12小时内接受手术镜内镜下血肿清除术，2. EVACUATE试验（注册：URL：https：//www.clinicaltrials.gov；唯一标识符：NCT04434807）在发病后8小时内将240名患者随机分组。大的工作通道是否能更好地促进内窥镜下血块清除还有待观察。

关于脑出血早期清除术安全性的进一步数据来自亚洲，在亚洲他们采用了一种称为内窥镜辅助清除术的内窥镜清除方法，包括进行直径为2-3 cm的小骨瓣开颅术，立体定向放置鞘（通常是透明的，直径为1 cm），鞘作为多功能套管并排细内窥镜的工作通道，是一种有希望的方法。按照Nagasaka等人的报告，15名患者的清除率为99%。几乎是在充满空气的空腔中进行轻度冲洗，确定出血动脉时增加冲洗量，称为平衡冲洗策略。Kuo等人描述了在发病12小时内接受了内窥镜辅助清除术的68例丘脑出血患者，57例在发病4小时内进行了清除术，清除率为93%，仅1例再次出血（1.5%）。有趣的是，在许多国家，早期内镜辅助清除术是一种标准治疗措施。手术者认为，这项技术可以安全地应用于早期脑出血的广泛患者。最后，最近报道了另一种微创方法，通过一种称为endoport-介导清除术的技术进行早期清除，通过直径3至4cm骨窗立体定向插入一个相对较粗（15.8mm）的endoport，并通过该endoport进行清除。通过手术显微镜或外窥镜（exoscope），可以观察到腔内的情况。Labib等人报道了39例采用该技术的数据（多中心回顾性系列），血肿总体减少>90%。其他团体也有报告，在早期时间窗内使用这种技术的清除率很高。ENRICH试验（注册号：URL：https：//www.clinicaltrials.gov；唯一标识符：NCT02880878）目前正在对300名患者进行随机分组，以便在发病24h内清除术，预计将于2021年初完成招募。该试验肯定会对<24小时内清除术的风险和获益提供一些见解。

结论

手术治疗脑出血的疗效仍然存在争议，尤其是在早期（<12小时）和非常早期（<8小时）的时间窗内。在得出最终结论之前，还需要进一步的数据。然而，汇总临床前和临床的数据强烈表明，早期清除可能是各种手术成功的必要组成部分。此外，最近的数据表明，使用现代微创方法可以提高此类手术的安全性。这些方法可以最大限度地减少侧枝损伤，允许安全的管理术中出血，并防止术后再出血，所有这些都可能提高脑出血早期清除术的潜在价值。在这一领域，人们已经做了大量的工作探讨病理生理学、临床前证据和新的临床证据，以支持进行早期微创血肿清除术的随机试验。

原始出处：

Christopher P. Kellner ， Alexander J. Schupper ， J Mocco. Surgical Evacuation of Intracerebral Hemorrhage. Stroke. 2021；52：3391–3398.